Кандидоз ротовой полости (обзор).

В обзоре литературы приведены данные о кандидоносительстве и патогенезе орального кандидоза, его диагностике и лечении. Показаны особенности механизмов развития кандидоза у  иммунокомпетентных больных и ВИЧ-инфицированных лиц; у последних чаще имеет место резистентность к лечению и более широкий  спектр изолируемых штаммов Candida spp.

Наиболее часто возбудителями микозов, вызываемых условно-патогенными дрожжеподобными грибами, являются представители рода Candida, которые могут вызывать поверхностные поражения кожи и слизистых оболочек у пациентов без дефектов иммунитета.

Поверхностная кандидозная инфекция наиболее часто локализуется на слизистых оболочках полости рта и женских половых органов. Истинная заболеваемость оральным кандидозом в России неизвестна, поскольку он официально не регистрируется, поэтому публикации по этой проблеме в отечественной литературе немногочисленны. За рубежом оральному кандидозу уделяется большое внимание, показателем чего являются довольно частые публикации обзорного характера [1−3].  В связи с появлением новых клинических форм этого заболевания (эритематозный кандидоз) появились предложения по его реклассификации [4].

В настоящее время выявлен ряд факторов, предрасполагающих к возникновению орального кандидоза у взрослых, но основными являются предшествующая длительная терапия антибактериальными антибиотиками, системные и другие заболевания слизистых оболочек, сопровождающиеся их повреждением [5], а  также вызванная различными причинами длительная нейтрогранулоцитопения [6]. Причиной орального кандидоза у пожилых людей  (исследование проведено в гериатрической клинике)  являлось плохое состояние зубов  и отсутствие должного ухода за ними [7]. В аналогичном исследовании, проведенном в стоматологической клинике, показано, что колонизация полости рта,  концентрация грибов в ней значительно выше при отсутствии зубов, чем при их наличии (78,3% против 36,8 %). Такое же соотношение наблюдается при наличии или отсутствии диабета [8].

У новорожденных детей кандидоз ротовой полости, по данным  Гупта с соавт. (Gupta, 1996) [9], встречается в 3,2%; наиболее существенными факторами риска являются рождение в асфиксии и антибиотикотерапия сразу же после рождения и другие [10].

При колонизации организма Candida spp., в отличие от кандидоносительства, имеет место адгезия клеток  гриба к эпителию слизистых оболочек. Изучение механизмов этого явления началось давно. В исследованиях Томшиковой и Заградник (Tomsikova, Zahradnik, 1990) [11] показано, что интенсивность адгезии коррелировала с интенсивностью образования грибами трех ферментов: коагулазы, каталазы и казеиназы, на основании чего авторы считают, что наличие этих ферментов может служить критерием патогенности Candida. О различиях в адгезивной способности различных штаммов Candida, выделенных от здоровых и больных детей, страдающих воспалительными заболеваниями органов дыхания, сообщал Климов [12].

Важными факторами агрессии, обеспечивающими адгезию возбудителя к эпителию слизистых оболочек, признают и другие ферменты гриба. Так, в мембранах и клеточной стенке Candida содержатся фосфолипазы, часть которых секретируется за пределы клетки. По одним данным, фосфолипазная активность присуща только С. albicans, по другим — она резко усилена у этого вида по сравнению с другими. Показана корреляция фосфолипазной активности культур с их адгезией к эпителию и летальностью. Такая же зависимость установлена для протеиназы и фосфолипазы  [13]. Адгезивной  активностью обладает кислотоустойчивая часть фосфоманнопротеинового комплекса клеточной стенки C. albicans [14],  а также интегрин-подобный протеин этого же гриба [15].

 

Известно, что возбудителем кандидоза у человека наиболее часто является C. albicans, однако различная адгезивная способность штаммов этого вида обусловлена внутривидовыми различиями и многие изоляты слабо адгезируются на эпителиальных клетках, что, по-видимому, объясняет частоту кандидоносительства без видимых клинических проявлений. Установлено также, что адгезивная способность не зависит от серотипа (А или В), а также  от чувствительности штаммов к флуконазолу [16]. Адгезия клеток гриба к эпителиальным клеткам является первым этапом инфекции, однако, при экспериментальном кандидозе, вызванном внутривенным введением, вирулентность и адгезивная способность могут не коррелировать между собой.

Одним из факторов патогенности Candida spp. являются протеиназы, которые  обеспечивают колонизацию возбудителями тканей хозяина, а также защиту гриба от иммунологических факторов. Наиболее изученной в этом плане является аспартат-протеиназа, которая у C. albicans впервые была обнаружена в 1965 году [17].Установлено, что этот фермент неоднороден, имеются его изоформы. Продукция энзима регулируется, по крайней мере, 7 генами; активизация или угнетение одного или нескольких из них приводит к снижению (или, даже, к повышению) вирулентности как одного и того же, так и разных штаммов, относящихся к одному виду гриба. Однако, несмотря на доказанную роль протеиназ Candida  в реализации патогенных свойств этих грибов, протеолитическая активность, определяемая in vitro,  может не коррелировать с вирулентностью штаммов [18−20].

Роль адгезии в патогенезе кандидоза подробно обсуждена в работе Клотца (Klotz,1994) [21]. Автор  излагает гипотезу о роли адгезина C. albicans в патогенезе кандидозной инфекции, которая развивается обычно у пациентов с нарушениями Т-опосредованного иммунитета. Он предполагает, что рецепторы адгезии, специфичные к гликопротеинам человека (фибронектин, ламинин, С3a−фрагмент комплемента, коллаген и др.), обеспечивают условно-патогенным возбудителям возможность колонизации мукоидных мембран эпителия. Однако при попадании в кровоток клетки с рецепторами к фибронектину могут опсонизироваться этим белком и подвергаться ускоренному фагоцитозу.

По мнению автора, адгезины C. albicans  можно рассматривать  аналогами или, по крайней мере, гомологами рецепторов-интегринов человека. Последовательность событий при диссеминированном кандидозе (адгезия с последующей инвазией) напоминают формирование  метастазов раковых опухолей.

Блокирование рецепторов адгезинов избытком лиганда способно предотвратить адгезию к иммобилизованным гликопротеинам базальных мембран эпителия и таким образом остановить распространение инфекции. Развитие хронической кандидозной инфекции, по мнению некоторых авторов, может быть связано с недостаточной выработкой хозяином сывороточного гамма-интерферона. Другими рецепторами для адгезии  клеток Candida  к эпителию слизистых оболочек полости рта, возможно, являются содержащиеся в слюне богатые пролином белки [22] с молекулярной массой 17, 20, 24 и 27 кДа, а также гликосфинголипид лактозилцерамид [23].

 

Кандидоз ротовой полости, как правило, легко распознается визуально по характерному обильному белому рыхлому налету на слизистых оболочках. Типичными симптомами  для этой формы кандидоза являются: сухость во рту, жжение в местах поражения, жажда. Однако клинический диагноз кандидоза должен быть подтвержден путем микроскопического исследования налета, а также выделения чистой культуры возбудителя [24]. В некоторых случаях желательно количественное определение содержания клеток гриба в исследуемом материале в динамике.  Кроме количественных показателей содержания гриба, отдельные авторы считают колонизацией ситуацию, при которой возбудитель обнаруживают в двух или более местах организма [25]. Авторы подчеркивают, что лечение кандидоза должно быть индивидуальным для каждого больного с учетом иммунного статуса пациента, наличия других заболеваний, с учетом локализации и остроты процесса и возможности наличия хронической стадии заболевания[26]. Хотя чувствительность к лекарственным препаратам  in vitro и in vivo иногда могут не совпадать, тем не менее, во многих исследованиях показана полезность  этого приема для выбора лекарства при лечении орального кандидоза [27].

Одним из первых лекарственных препаратов, использовавшихся для лечения орального кандидоза, был нистатин, полезность которого в настоящее время подвергается сомнению. Однако Бломгрен с соавт. (Blomgren, 1998) [28], показали, что, несмотря на некоторые различия в эффективности  полиена — нистатина и антимикотика из группы триазолов – флуконазола для лечения орального кандидоза, эти различия оказались статистически недостоверными. Эффективным оказался нистатин, используемый в виде суспензии или пастилок, хотя эффективность первой формы значительно ниже, чем второй [29].

В настоящее время для лечения всех клинических форм кандидоза наиболее широко используют флуконазол (дифлюкан) в различных формах [30]. Однако в последние годы в связи с широким его применением в профилактических целях, накопились многочисленные данные о выделении от больных резистентных к флуконазолу штаммов C. albicans. Кроме того, некоторые виды рода Candida (C. glabrata, C. krusei, C. dubliniensis) или часть штаммов названных видов также резистентны к нему, а  эта резистентность может быть генетически обусловленной [31].

В редких случаях при лечении орального кандидоза препараты азолового ряда по различным причинам не могут быть использованы или  даже приходится их отменять. В таких случаях могут быть использованы неспецифические методы лечения: примочки на ночь с гипохлоритом натрия, микроволновое облучение, полоскания, содержащие хлоргексидин (дентозан, корсодилплак броксодин), а также некоторые применяемые местно антимикробные препараты (цетилпиридиний хлорид, хлоргексидин глюконат, гексетидин, сандвинарин-хлорид), причем наиболее эффективным оказалось первое из названных средств [32,33].

При изучении механизма действия антимикотиков (нистатина, амфотерицина В, 5−фтороцитозина, кетоконазола и флуконазола) в субпороговых концентрациях при лечении кандидоза ротовой полости оказалось, что при кратковременном воздействии этих препаратов угнетается образование ростковых трубок у Candida,  уменьшается адгезия клеток к эпителию слизистых оболочек  и, таким образом, снижается инвазивный потенциал патогена и возрастает элиминация грибов из ротовой полости. Снижение адгезии обусловлено уменьшением гидрофобности клеточной стенки грибов, а также тем, что длительное лечение кандидоза антимикотиками  приводит к исчезновению с поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек белка с молекулярной массой 35 кДа, который является рецептором адгезина грибов Candida [34−36].

У лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита, грибковые инфекции, вызванные Candida spp. и Cryptococcus spp. встречаются значительно чаще, чем у неинфицированных. В связи с тем, что у ВИЧ-инфицированных лиц обычно имеется клеточно-функциональный «дисбаланс» иммунной системы, у них могут быть и заболевания, вызываемые аспергиллами, пенициллами, мукорами и другими грибами [37]. Кандидоз ротовой полости у этой категории больных, в зависимости от стадии заболевания, регистрируется значительно чаще: от 21, 9%  до 74%. У больных СПИД'ом детей, находящихся в 3−ей стадии заболевания, кандидоз ротовой полости, а также системные грибковые заболевания, регистрировали чаще. По данным отечественных исследователей, они обнаружены у 89% пациентов [38,39]. Наличие орального кандидоза у ВИЧ-позитивных лиц, а также его сочетание с туберкулезом [40]  является индикатором перехода ВИЧ-инфицированности в клиническую стадию заболевания СПИД'ом.

Механизмы возникновения орального кандидоза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД'ом аналогичны таковым у иммунокомпетентных пациентов. Так, по данным Ву и Самаранайки (Wu, Samaranayke, 1996) [41], которые исследовали способность к продукции протеиназ штаммами C. albicans  ротовой полости, выделенными от больных, 50%  из которых были инфицированы ВИЧ, а 50% – нет, оказалось, что все штаммы, выделенные от инфицированных ВИЧ, продуцировали протеиназы, тогда как у неинфицированных эта цифра составляла лишь 56%.  При инкубации выделенных штаммов с нистатином, амфотерицином В, клотримазолом в дозах 1/4 и 1/16 минимальной ингибирующей концентрации (МИК) наблюдали снижение уровня продукции протеиназ, причем сильнее это снижение выражено у штаммов, выделенных от больных, не  инфицированных ВИЧ. Исследованиями последних лет [42−44] установлено,  что, препараты, используемые для лечения ВИЧ-инфекции, оказывают лечебный эффект  и при оральном кандидозе.

Известно, что наиболее частым возбудителем орального кандидоза является  C. albicans, но  у 10−15% больных выделяются штаммы, не принадлежащие к этому виду [45−46]. Их выделяли, главным образом, от больных  с низким уровнем СD4 лимфоцитов и больных, ранее  интенсивно леченных азоловыми препаратами. Часто инфекция была вызвана разными штаммами (C. albicans в сочетании с другими), что затрудняло оценку in vitro    чувствительности к лекарственным препаратам, тем более, что 90% штаммов не C.  albicans были нечувствительны к флуконазолу  [47−49]. Большинство этих штаммов  составляли C. krusei, C. glabrata, C. dubliniensis, причем у детей доля видов, не относящихся к C. albicans, доходила до 50%, тогда как у взрослых, в среднем, до  87 % [50,51].

В связи с довольно частым появлением штаммов Candida, устойчивых к наиболее широко используемым лекарственным препаратам, возникает необходимость  выбора последних. По мнению Тумбарелла с соавт. (Tumbarella, et al., 1996) [52],  перед началом лечения нужно тщательно анализировать чувствительность in vitro выделенных штаммов. В  особенности это касается C. albicans — вида,  у которого нередко стали отмечать резистентность к лекарственным препаратам [53]. В целях прогноза эффективности лечения кандидоза необходимо определение чувствительности  патогена к одной, заранее известной, концентрации антимикотика (метод Оддса) [54−55]. Так, применение этого метода у ВИЧ-инфицированных лиц с оральным кандидозом при испытании на чувствительность к кетоконазолу помогло в 75% случаев предсказать неэффективность данного препарата.

Наиболее часто используемыми препаратами для лечения орального кандидоза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД'ом людей являются флуконазол, кетаконазол и итраконазол.

В связи с появлением флуконазол-резистентных штаммов Candida sp. у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД'ом людей возникает проблема их эффективного лечения другими препаратами, одним из которых чаще всего является итраконазол. Однако показано, что при лечении флуконазол-резистентного кандидоза длительно и большими дозами итраконазола у пациентов могут возникнуть штаммы, резистентные к обоим азолам; при этом только 30% флуконазол-резистентных штаммов оказались нечувствительными к итраконазолу. По другим наблюдениям, среди штаммов, резистентных к флуконазолу, не было культур, устойчивых к итраконазолу [56]. При лечении ВИЧ-инфицированных больных оральным кандидозом эффективнее оказались водные препараты итраконазола, чем капсульные [57], причем добавление циклодекстрана улучшает клинический эффект лечения итраконазолом. К настоящему времени  для лечения флуконазол-резистентных форм кандидоза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД'ом пациентов предложен препарат из группы триазолов — вориконазол, успешно прошедший  все этапы клинических испытаний [58].

Таким образом, кандидоз ротовой полости является довольно распространенным заболеванием, а у лиц с дефектами иммунитета его частота значительно возрастает. Несмотря на общие патогенетические механизмы его возникновения у иммунокомпетентных и иммунодефицитных лиц, у последних клинические проявления разнообразнее: шире спектр выделяемых видов Candida spp., труднее диагностика и лечение этого заболевания.