Возможные осложнения при лечении нейролептиками

ЭКСТРАПИРАМИДНЫЕ РАССТРОЙСТВА. Наиболее частыми из нежелательных проявлений, как указывает, в частности, Н. L. К1е−waus Jr. (1973), являются так называемые экстрапирамидные симптомы и синдромы. Конкретно, здесь можно выделить: а) ран­ние дискинезии; б) акатизию; в) паркинсонизм; г) поздние дискинезии.

Нейролептические экстрапирамидные синдромы встречаются чаще при терапии пиперазиновыми производными фенотиазина и тиоксантенами, а также бутирофенонами. Побочные эффекты этой группы проявляются преимущественно при средних дозах нейролептиков сильного действия и при высоких дозах препаратов широкого спектра (слабого, седативного действия). Для их про­явления важное значение имеет соответствующее предрасположе­ние организма, однако предвидеть, какова будет переносимость

того или иного препарата у данного индивидуума в начале или в ходе терапии, практически невозможно. Тем не менее, благодаря современным достижениям в энзимологии, биохимии, фармакокинетики и т. д. для ряда фармакологических препаратов можно давать перспективную оценку характера их действия. Например, если у больного в силу особенностей организма не может быть обеспечено деметилирование имипрамина и переход его в монохлоримипрамин, картина депрессии сохранится. Очень часто со­стояние анемии и дефицита железа в организме, а также состоя­ние гипацидности и анацидности обусловливают снижение терапевтического эффекта ряда антидепрессивных препаратов. Известно также, что врожденное предрасположение организма в форме абсолютной нейролептической экстрапирамидной интолерантности может стать причиной появления обширных экстрапи­рамидных синдромов при небольших дозах препарата, которые не снимаются применением корректоров [Bruck J., 1975].

Ранние дискинезии. В первые четыре—пять дней лечения нейролептиками могут возникнуть так называемые острые дистонические реакции (острые дистонии, пароксизмальные дискинезии). По данным F. Eckmann и Н. Immich (1963), у 2— 53% получающих терапию больных они возникают обычно в по­слеобеденные часы и характеризуются интермиттирующим или постоянным сокращением мышц в области рта, выталкиванием языка и тризмом, раскрытием рта с ретракцией языка, отведени­ем взора в стороны и вверх, отклонением шеи в сторону или назад (torticollis и retrocollis), опистотонусом или латеротонусом, спаз­мом мышц таза (tortipelvis), «ладьевидным» животом и др. Суще­ствует, без сомнения, склонность к гиперкинезам в области мус­кулатуры лица, шеи, языка и глотки. Так, например, описанный С. Kulenkampf и G. Tarnow (1956) синдром спазма языка и глот­ки является одним из первых экстрапирамидных проявлений, ко­торые наблюдаются при терапии хлорпромазином. Спазмы сопро­вождаются вегетативными проявлениями: ускоренным пульсом, повышенным артериальным давлением, расширением зрачков, сухостью во рту, потливостью и др., а также расстройствами пси­хики — страхом, ощущением угрозы для жизни, сужением созна­ния, истериформным возбуждением и др. Продолжительность этих реакций — от нескольких часов до 1—2 сут. Они эффективно ку­пируются препаратами преимущественно холинолитического дей­ствия: циклодолом, амедином, артаном, норакином и др., препара­тами преимущественно антигистаминного действия: дипразином (пипольфеном), динезином; хлорпромазином (аминазином) — 25—50 мг внутримышечно или внутривенно, хлорпротиксеном, промазпиом и др.; препаратами преимущественно адренергического действия: кофеином (25—40 мг внутривенно), имизином или дезипрамином (25—50 мг внутримышечно), меридилом (центедрин, риталин) и др. Более слабое действие оказывают бензодиазепины, и в качестве последнего средства выбора могут использо­ваться барбитураты для легкого наркоза [Ditfurt H. V., 1967].

Риск возникновения острых дистонических реакций значительно снижается при назначении антипаркинсонических корректоров уже с самого начала терапии нейролептиками, особенно если ис­пользуются сильные нейролептики. D. F. Klein  (1980) считает, что на каждые 400 мг хлорпромазина или его эквива­лента следует давать 5 мг проциклидина. Профилактически важ­но также медленно наращивать дозу нейролептиков.

Акатизия — это двигательное беспокойство, выражающееся в том, что больной не может спокойно сидеть или стоять на одном месте в связи с возникновением ощущения дискомфорта. Она появляется к третьей или к четвертой неделе от начала терапии, но иногда может наступать спустя 5—6 дней. Больной напряжен, беспрестанно двигается по комнате, либо, если лежит, то воро­чается с боку на бок. При особенно выраженной интенсивности синдрома больной разговаривает с врачом, прохаживаясь по ком­нате, либо топчется на одном и том же месте, так как он не может стоять неподвижно. К вечеру акатизия усиливается. Хоро­ший эффект дают антипаркинсонические корректоры, бензодиазепины, а также резкое повышение дозы нейролептиков. Тасикинезия, выделяемая как отличающийся от акатизии синдром, по мнению J. A. Sicard (1923), представляет собой повышенное внут­реннее стремление к движению (антипод акинезии), не устраня­ется антипаркинсоническими препаратами, но снижается при ис­пользовании барбитуратов и бензодиазепинов.

Нейролептический паркинсонизм наблюдается, по мнению Е. В. Gade, К. Heinrich (1955), К. Heinrich  (1968), в 1,88%, а, по мнению J. Delay и P. Deniker (1961) —в 65%. От­дельные же симптомы паркинсонизма могут встречаться в 90% случаев (в зависимости от дозы применяемых нейролептиков). Паркинсонизм может проявляться изолированными симптомами— акинезией, скованностью, тремором либо в виде полной картины, включающей в себя также паркинсоническую дискинезию, веге­тативные и психические проявления. Акинезия может проявить­ся уже в первый день лечения, а скованность — к третьему—седь­мому дню. Выраженный паркинсонический синдром обычно фор­мируется ко второй—четвертой неделе и проходит через 2—4 нед. после отмены нейролептиков, но в отдельных случаях может удерживаться даже более 6 мес. Этот вид расстройств встречает­ся чаще у женщин среднего и пожилого возраста и при примене­нии нейролептиков с умеренной силой действия. Изолированно акинезия может появляться и позже. Наблюдается изолирован­ный тремор конечностей, который в отличие от постэнцефалитического тремора проявляется в виде более быстрых гиперкинезов и более отчетливо обнаруживает связь с эмоциональным состоянием больного.

Описан медленный тремор, локализованный в пределах верхней губы — так называемый «заячий синдром» [Villeneuve A., 1972]. Мышечная скованность иногда достигает значительной вы­раженности и может затруднять функцию глотания.

Если легкая степень акинезии не препятствует терапии, то тяжелые степени нейролептического паркинсонизма мучительно переносятся больными и требуют коррекции антипаркинсоническими препаратами либо, соответственно, снижения дозы препаратов. Поскольку нейролептический паркинсонизм является результатом блокады дофаминовых рецепторов, вследствие чего развивается выпадение функции дофаминов в corpus striatum, не связанное с отсутствием их вообще, как это имеет место при некоторых забо­леваниях, применение L-ДОФА не дает эффекта.

Поздние дискинезии. К  хроническим (поздним) нейролептическим экстрапирамидным поражениям относят те, которые продолжаются свыше 6 мес. после отмены нейролептика. Они наступают обычно вслед за длительным периодом терапии (5—10 лет и более). Чаще всего это бывают оральные дискинезии — непроизвольные, координированные, ритмичные, стерео­типные движения, либо реже гиперкинезы в виде хореоатетоза, миоклоний, тиков или дистонические синдромы типа dystonia musculorum deiormans, спастической кривошеи типа Ziehen—Oppenheirn, блефарюспазма, флексорной дистонии и др. Наблюдаются также тяжелые полиморфные картины экстрапирамидных синдромов. включающие в себя дискинезии, хореоатетоидные, торсионные и другие гиперкинезы. Оральные дискинезии встречаются чаще по­сле 50 лет у женщин, хореоатетоидные дискинезии — в среднем возрасте, а синдром типа спастической кривошеи — между 20 и 30 годами, чаще у мужчин [Йончев В., 1981]. Подобного рода данные дают нам основание рассматривать хронические нейролептические экстрапирамидные синдромы как фармакогенные фенокопии наследственно-прогрессивных заболеваний экстрапирамид­ной системы.

Считается, что хронические нейролептические экстрапирамидные синдромы являются обратимыми в среднем у половины боль­ных—от 40 [Heinrich К. et al., 1968] до 70% [Degkwitz В.. et al.,1976],   хотя   в   некоторых   новых публикациях   содержатся   бо­лее оптимистические данные [Bernstein J. G., 1983].

Лечение хронических нейролептических экстрапирамидных по­ражений представляет собой еще нерешенную, трудную пробле­му. В качестве первоочередного мероприятия предлагают постепен­ное снижение дозы и отмену нейролептиков. Резкое прекраще­ние приема препарата может усиливать гиперкинезы вплоть до появления картины «двигательной бури». При необходимости сле­дует продолжить терапию клозапином (лепонекс), который может улучшать также и картину поздних дискинезии по меха­низму снижения гиперсенсибилизации дофаминовых рецепторов в стриатуме [Seyers А. С., 1975]. Следующая задача — это назна­чение дезинтоксикационных и десенсибилизирующих средств, пре­паратов, влияющих на процессы обмена веществ: глюкозы и ви­таминов, глюкокортикостероидов, пирацетама (ноотропил, пирамем), дипразина (пипольфен, антиаллерзин), АТФ и др.

Симптоматическая терапия наиболее эффективно может осу­ществляться с помощью нейролептиков, снижающих уровень дофамина в синапсах — резерпина, галоперидола и др. В настоя­щее время практика показывает, что достигаемый эффект имеет временный характер и отмена этих препаратов может даже уси­ливать двигательные нарушения. В связи с этим их следует при­менять лишь при очень сильных гиперкинезах и лишь в течение ограниченного периода времени, при этом снижение дозы этих препаратов и их отмену следует производить постепенно, очень плавно. Определенное благоприятное влияние на гиперкинезы может быть достигнуто с помощью применения антихолинэстеразных препаратов физостигмина, галантамина (нивалин). Антипаркинсонические средства усиливают гиперкинезы. Мидантан (амантадин, симметрел, верегит) в некоторых случаях уменьшает их [Ananth J. et al., 1976; Di Mascio A. et al., 1976]. Обнадеживаю­щие результаты дает использование аминокислот антидофаминового действия и эндокринно-активных препаратов — альфаметил-паратирозина [Kazamatzuri H. et al., 1980], высвобождающего фак­тор меланоцитостимулирующего гормона [Ehrensing R. et al., 1977], оксипертин-хлорида [Freeman H., Soni S. D., 1980], бромокриптина, папаверина, дофамина. Достигают улучшения также от применения электросудорожной терапии. Известно смягчение про­явления гиперкинезов при применении комбинации бензодиазепинов и барбитуратов. Для оказания влияния на состояние гиперсенсибилизации дофаминовых рецепторов A. Jus  (1980) предложил метод «десенсибилизации» в виде медленного снижения доз нейролептиков и антипаркинсонических корректо­ров и введения небольших доз резерпина и галоперидола до пол­ного подавления гиперкинезов с последующим снижением. J. G. Bernstein (1983) дает хорошую оценку терапии холином и ле­цитином. Другими побочными явлениями со стороны ЦНС при те­рапии нейролептиками являются паралич аккомодации, постуральная гипотензия, импотенция, судорожные припадки, депрессия.

Нейролептический психоорганический синдром, напоминающий апаллический синдром, наблюдается при курсовом лечении тиопроперазином (мажептил) после выражен­ного паркинсонизма с сопутствующими амнестическими расстрой­ствами [Bruck J., Gesterbrand F., 1967].

При терапии нейролептиками могут возникать нейровегетативные расстройства антихолинергического характера: сухость во рту, тахикардия, запоры, задержка мочи, гипергидроз, спутанность сознания вплоть до картины фармакогенного делирия, хотя и значительно реже, чем при терапии антидепрессантами. Чаще наблюдаются явления, связанные с адренергической блокадой аль­фа-рецепторов седативными нейролептиками типа аминазина. тиоридазина и т. п., которая ведет к выраженной артериальной гипотензии и возникновению опасности ортостатического коллапса. Снижение мембранной возбудимости и угнетение активности мио­карда наблюдается при терапии фенотиазинами, а особенно при применении тиоридазина и в меньшей степени при терапии хлор-протиксеном. Возникают также изменения картины ЭКГ, характерные для ишемической болезни сердца: снижение интер­вала S—Т и инверсия зубца Т. Эти изменения обусловливают не­обходимость назначения сосудистых препаратов периферического действия и сердечных средств, постельного режима после приема препаратов в течение первой недели терапии. Могут наступать и другие вегетативные нарушения — появляются ощущение жара, головная боль, диарея, дизурия вплоть до полной задержки мочи (в некоторых случаях может наступать недержание мочи), угне­тение эякуляции и др.

Со стороны психики довольно характерна так называемая нейролептическая депрессия с соматическим оттенком [Жислин С. Г., 1962], а п а т о а динамические состояния, агрипнические расстройства, парадоксальные явле­ния с беспокойством, раздражительностью, враждебностью. Акти­визация сновидений у алкоголиков может способствовать разви­тию галлюцинаторно-параноидных синдромов.

Со стороны пищеварительной системы могут отмечаться тош­нота, рвота, колики, картина гастроэнтерита, нарушения пери­стальтики вплоть до картины паралитического илеуса, который может сочетаться с анурией. Более существенное значение имеет так называемый фенотиазиновый гепатит, который встречается с частотой до 1%, имеет обтурационный характер, аллергогенный патогенез и благоприятное течение. И. Темков  (1961) при обследовании 500 больных обнаружил 8 осложнений в фор­ме гепатита (1,6%). Описана, однако, и острая атрофия печени [Киров К. и др., 1958].

Кожные реакции могут иметь место при терапии любыми ней­ролептиками и проявляются в виде зуда, эритемы, уртикарной, макулопапулезной сыпи и экзем. Отмечаются фотосенсибилиза­ция и гиперпигментация (особенно при терапии аминазипом), отечность тканей.

Со стороны глаз часто отмечается мидриаз и слабость аккомо­дации. При длительной терапии фенотиазинами, в особенности тиоридазином, может развиваться пигментный ретинит. Отмечают­ся точечные помутнения в области переднего листка капсулы хрусталика и в сетчатке, которые могут сочетаться с кожными пигментациями в структуре так называемого «кожно-глазного синдрома пигментации»  по A.  Greener   и   К.  Berry, описанного этими авторами в 1964 г.

Эндокринные нарушения имеют двухфазный характер: в пер­вой фазе увеличивается продуцирование АКТГ и кортизона и угнетается функция гонад и щитовидной железы, во второй фазе — уменьшается активность передней доли гипофиза и усили­вается функция щитовидной железы. У женщин отмечается аме­норея, галантерея, а у мужчин — нарушения эрекции и эякуля­ции, масса тела повышается; наблюдается также несахарный диабет.

Со стороны кроветворной системы могут развиваться лейкопе­ния (чаще всего при терапии фенотиазинами), анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз (чаще при терапии клоза-пином). Изменения в крови ведут к тромбозам и осложнениям типа тромбоэмболии, иногда с фатальным исходом (при закупор­ке легочной артерии).

Наблюдаются также неясные фебрильные состояния, среди которых особого внимания заслуживает злокачественный нейролептический синдром, протекающий с повыше­нием температуры тела до 41 °С, мышечной ригидностью, кататоническими явлениями, лабильностью уровня артериального давле­ния, выраженной бледностью, расстройством сознания вплоть до картины комы (летальный исход приблизительно в 70% случа­ев). Необходимо отменить нейролептики, проводить мероприятия по поддержанию адекватной гидратации и коррекции электролит­ного баланса, назначить антипиретики, а также провести другие мероприятия по снижению теплопродукции (обертывание тела больного влажными простынями, промывание желудка прохлад­ной водой и др.), поддержанию функций кровообращения и дыха­ния. При возбуждении применяются небольшие дозы амобарбита­ла и бензодиазепинов. Антипаркинсонические средства не показа­ны, однако целесообразно осторожное применение бензатропина [Bernstein J. G., 1983].