Сегодня 20 апреля 2014
Медикус в соцсетях
 
Задать вопрос

ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

Представьтесь:
E-mail:
Не публикуется
служит для обратной связи
Антиспам - не удалять!
Ваш вопрос:
Получать ответы и новости раздела
18 февраля 2002 00:00   |   О.Ю. Кудряшова

Прямые ингибиторы тромбина в терапии острых коронарных синдромов

 
 
 
Центральную роль в патогенезе острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и реокклюзии после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) играет коронарный тромбоз.
Прямые антикоагулянты (гепарины и гепариноиды), применяемые в настоящее время в терапии острых коронарных синдромов, имеют ряд существенных ограничений. Во-первых, гепарин, его производные и аналоги нейтрализуют тромбин и другие факторы свертывающей системы крови только при наличии кофактора — антитромбина III, уровень которого снижен у больных с наследственным его дефицитом и при ряде других заболеваний и состояний (в частности, во время терапии высокими дозами обычного гепарина). Во-вторых, гепарин может инактивироваться фактором 4 тромбоцитов, гепариназой, фибрин-мономерами, витронектином, вибронектином и другими плазменными протеинами. В-третьих, гепарин представляет собой гетерогенную смесь из молекул с различными биологическими эффектами, что приводит к вариабельности его антикоагулянтных параметров и снижению эффективности. В-четвертых, гепарин не обладает способностью инактивировать тромбин, связанный с фибриновым сгустком, что, по-видимому, обусловлено конформационными изменениями, возникающими в молекуле тромбина в процессе её связывания с фибрином, при этом центр связывания тромбина с комплексом гепарин-антитромбин III становится недоступным для контакта. В процессе тромболитической терапии высвобождается тромбин, связанный с фибриновым сгустком, увеличивается образование тромбина, что является одной из причин ретромбоза. Терапия высокими дозами гепарина сопряжена с повышенным риском кровотечений, причинами которых являются негативное влияние гепарина на функцию тромбоцитов и повышение сосудистой проницаемости в результате гепаринотерапии.
В последние годы был создан новый класс прямых антикоагулянтов, класс прямых (независимых от антитромбина III, селективных, специфических) ингибиторов тромбина, прототипом для которых послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые было описано J.Haycraft в 1884 году. В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80−е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом. Рекомбинантный десульфатогирудин (r-гирудин CGP 39 393) идентичен нативному и отличается только отсутствием сульфогруппы у тирозина в положении 63.
Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан, D-фенилаланин-L-пролин-L-аргинин хлорметилкетон (PPACK) и производные бороаргинина.
В противоположность гепарину антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина не зависит от присутствия в плазме крови антитромбина III; фактор 4 тромбоцитов и гепариназа печени не изменяют их активности; они не связываются с протеинами плазмы, предотвращают индуцированную тромбином активацию тромбоцитов, эффективно инактивируют тромбин, связанный с фибриновым тромбом, т.е. оказывают более избирательное действие на тромбообразование.
Таким образом, прямые ингибиторы тромбина по сравнению с гепарином и его аналогами обладают рядом важных преимуществ, которые делают весьма перспективным применение этих довольно дорогих лекарственных препаратов (3−х дневный курс внутривенной терапии гирудином стоит более 1000 $ США) при лечении заболеваний или состояний, при которых гепаринотерапия оказывается недостаточно эффективной, например в остром периоде инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или после ЧТКА.
Класс прямых ингибиторов тромбина представлен следующими препаратами: гирудин, гирулог, олигопептиды (PPACK, аргатробан, тромбостоп, иногатран, эфегатран) , гируген.
Целью настоящего обзора является представление данных о целесообразности использовании этих препаратов при лечении острых коронарных синдромов.
Гирудин
Гирудин — полипептид, содержащий 65 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7000 d. Он быстро соединяется с тромбином в соотношении 1:1 в 2−х центрах: карбоксильный (COOH-) конец гирудина блокирует субстратный центр молекулы тромбина (центр связывания фибриногена и тромбоцитов с тромбином), а NH2−домен связывается с активным каталитическим центром. Кроме того, между молекулами комплекса гирудин-тромбин устанавливается множество дополнительных контактов, в результате образуется плотный стехиометрический комплекс. Связь гирудина с тромбином нековалентна, но константа диссоциации этого комплекса чрезвычайно мала. Комплекс циркулирует в кровотоке в течение 4−6 часов и утилизируется ретикулоэндотелиальной системой. Гирудин является самым сильным и специфическим ингибитором тромбина, он не подавляет активности других сериновых протеаз свертывающей и фибринолитической систем крови (факторов Xa, IX, калликреина, активированного протеина С, плазмина, тканевого активатора плазминогена).
Оптимальные пути введения гирудина — внутривенный, внутримышечный и подкожный; абсорбция препарата при пероральном приёме мала. Период полувыведения (T1/2) гирудина, составляет после однократного болюсного внутривенного введения от 40 минут до 3 часов, а после подкожного введения — 2 часа, 95% вводимого препарата экскретируется с мочой в активной форме. Для контроля за гирудинотерапией используется активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ): при введении r-гирудина подкожно в дозе от 0.1 до 0.75 мг/кг удлинение АЧТВ в 1.5−2 раза отмечено уже через 30 минут, степень удлинения зависит от дозы препарата, максимум отмечен между 4−м и 6−м часом, а к 24−му часу — АЧТВ возвращается к исходному уровню, внутривенная инфузия гирудина сопровождается дозозависимым удлинением АЧТВ с достижением плато-уровня через 30 минут от начала терапии. Наличие плато-уровня АЧТВ (отсутствие дальнейшего увеличения АЧТВ в ответ на увеличение дозы гирудина) при инфузии больших доз, по-видимому, обусловлено торможением взаимодействия тромбина с тромбомодулином, что приводит к снижению активации протеина С. Тромбиновое и протромбиновое время также коррелируют с уровнем гирудина в плазме, но чувствительность этих параметров и диапазон изменения меньший, чем у АЧТВ, что исключает их применение для мониторинга. Параметры коагуляции возвращались к исходному уровню через 8 — 18 часов после прекращения инфузии. Замедление выведения препарата наблюдалось у больных с почечной недостаточностью, в связи с чем рекомендуется снижать дозы при наличии дисфункции почек.
В пилотном исследовании TIMI 5, у 246 пациентов с острым инфарктом миокарда, леченных тканевым активатором плазминонгена сравнивалась эффективность внутривенного гирудина и гепарина . У 61,8% пациентов, получавших гирудин, в сравнении с 49,4% (p=0,07) на гепарине, при коронарной ангиографии (КАГ), проведённой через 90 минут и в интервале между 18−м и 36 часами был выявлен 3 уровень перфузии по TIMI в связанной с инфарктом коронарной артерии (адекватный антеградный кровоток). При КАГ, проведённой в интервале между 18−м и 36−м часами, 97,8% пациентов, получавших гирудин, и 89,2%, получавших гепарин имели проходимую связанную с инфарктом коронарную артерию (2 и 3 уровни перфузии по TIMI), p=0,01. Реокклюзия при повторной КАГ отмечена у 6.7 % пациентов в группе гепарина, и у 1,6 % пациентов в группе гирудина (p=0,07). Среди больных, у которых через 90 минут после проведения тромболизиса связанная с инфарктом коронарная артерия оставалась закрытой, поздняя реперфузия (между 18−м и 36−м часами от начала терапии) наблюдалась у 89% больных, получавших гирудин, и у 40% больных, получавших гепарин (p=0,05). Смерть и реинфаркт на госпитальном этапе развивались чаще в группе гепарина, по сравнению с больными, получавшими гирудин (16,7% и 6,8%, p=0,02). Кровотечения (спонтанные и в зоне инструментального вмешательства) наблюдались недостоверно чаще в группе гепарина (23,3%, в сравнении с гирудином – 17,5%). Анализ результатов выявил прямую связь между АЧТВ и частотой развития геморрагических осложнений, что позволило определить допустимое АЧТВ для мониторного контроля гирудинотерапии не более 100 секунд, оптимально — 60−85 секунд.
В исследовании TIMI 6, сравнение эффективности внутривенного гирудина и гепарина проводили у 193 больных с инфарктом миокарда, у которых в качестве тромболитика использовалась стрептокиназа. Гирудин вводился в дозах 0,05, 0,1 и 0,2 мг/кг/час. На госпитальном этапе смерть, нефатальный реинфаркт, тяжёлая сердечная недостаточность и кардиогенный шок чаще развивались у пациентов, получавших гирудин в минимальной дозе — у 21,6% больных, реже всего (в 9,7%) у получавших гирудин в дозе 0,1 мг/кг/час; в группе гепарина — в 17,6 % случаев.
В многоцентровом ангиографическом рандомизированном исследовании, (Topol E. и колл.) на 166 пациентах с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без Q (ангинозная боль, наличие характерных изменений ЭКГ в покое, обнаружение тромба при КАГ), рекомбинантный гирудин достоверно более эффективно, чем гепарин способствует растворению тромба и предотвращает тромбообразование в коронарных артериях (КАГ проводилась при включении пациентов в исследование, через 72 и через 120 часов от начала инфузии антикоагулянта; анализировались такие параметры зоны стеноза, как площадь поперечного сечения сосуда, минимальная площадь поперечного сечения, минимальный диаметр просвета и площадь стеноза). Увеличение уровня перфузии по TIMI на 5−е сутки терапии отмечалось у 25 % пациентов в группе гирудина и у 19 % пациентов в группе гепарина. В группе пациентов, получавших гирудин, не было зарегистрировано ни одного случая «реактивации» нестабильной стенокардии в течение 12−24 часов после прекращения инфузии препарита. Инфаркт миокарда и дестабилизация стенокардии наблюдались недостоверно чаще у пациентов, которым проводилась гепаринотерапия. 70 % пациентов в группе гирудина имели стабильные показатели АЧТВ (колебания в пределах 40 секунд) в течение всего периода инфузии, в то время, как в группе гепарина такие показатели наблюдались только у 16 % пациентов (p<0,001).
Payo A. и колл. у 153 пациентах с нестабильной стенокардией, показали, что r-гирудин (инфузия в дозах 0,1−0,3 мг/кг/час) в отличие от гепарина вызывает дозозависимое снижение уровня фибринопептида А в плазме. Если уровень фибринопептида А в течение 24 часов не превышал 5 нг/мл, то наблюдалалось достоверное улучшение ангиографических параметров по данным повторных КАГ.
Xiao и колл. у 7 пациентах с нестабильной стенокардией показали, что r-гирудин в отличии от гепарина, снижает экспрессию Р-селектина и снижает активацию GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, что сопровождается уменьшением тромбин-индуцированной агрегации.
В рандомизированном 2:1 двойном-слепом исследовании, (van den Bos и колл.), сравнивалась эффективность рекомбинантного гирудина CGP 39 393 и гепарина у больных со стабильной стенокардией, после выполнения ЧТКА. Гирудин вводили 20 мг болюсно с последующей инфузией в дозе 0,16 мг/кг/час; гепарин — 10000 ЕД болюсно с последующей инфузией в дозе 12 ЕД/кг/час. Инфузия проводилась в течение 24 часов под контролем АЧТВ (допустимый диапазон изменения 85−120 сек.). При КАГ через 24 часа, 3 по TIMI уровень перфузии был выявлен у всех, получивших гирудин и только в 91% случаев в группе гепарина. Ишемия миокарда (по данным 24−часового холтеровского мониторирования) зарегистрирована у 4% пациентов, получавших гирудин и у 11% в группе гепарина. Инфаркт миокарда и/или потребность в АКШ достоверно реже наблюдались в группе гирудина (1,4% против 10,3%, p=0,03). В группе гирудина было 4 эпизода кровотечения, но все они возникли в зоне инструментального вмешательства.
В двойном-слепом рандомизированном гепарин-контролируемом исследовании HELVETICA, у 1141 пациента, изучалась эффективность рекомбинантного гирудина и гепарина после ЧТКА. Частота осложнений ЧТКА была достоверно меньшей при применении гирудина (Табл.1).
Таблица 1. Результаты исследования HELVETICA. [18]
 
 
Группы пациентов
Гепарин:
болюс:
10 тыс. ЕД
инфузия:
15 ЕД/кг/ч. (24часа)
Гирудин:
болюс:
40 мг
инфузия:
0,2мг/кг/ч. (24часа)
Гирудин
болюс: 40мг,
инфузия: 0,2мг/кг/ч.
(24 часа), далее п/к: 40мг 2р/д
(3 дня)
P
Инфаркт миокарда, летальный исход, повторная ЧТКА (%)
11,0
7,1
4,8
0,023
Клинически значимые геморрагические осложнения (%)
6,2
5,5
7,6
НД
 
Terres W. и колл., показали, что r-гирудин обладает способностью предотвращать повреждение клеток миокарда после ЧТКА у пациентов с нестабильной стенокардией; как маркёр повреждения миокарда использовался тропонин Т, его уровень в крови коррелирует с прогнозом у пациентов с нестабильной стенокардией (Табл. 2).
Таблица 2. Результаты исследования Terres W. и колл. [19]
 
Группы пациентов
Гирудин
болюс: 0,3мг/кг
инфузия:
0,12 мг/кг/ч.
Гирудин
болюс: 0,5мг/кг
инфузия:
0,24 мг/кг/ч.
Гепарин
болюс:150ЕД/кг
инфузия:
20 ЕД/кг/ч.
P
Количество пациентов в группе
21
19
21
-
Уровень
тропонина Т > 0.2 нг/л
5 (25%)
4 (22%)
11 (58%)
 
0,01
Инфаркт миокарда, окклюзия коронарной артерии, смерть
1 (4,8%)
1 (5,3%)
3 (14,3%)
<0,05
Результаты, полученные в пилотных исследованиях, являются предварительными и не позволяют сделать вывод о преобладающей эффективности того или иного препарата, демонстрируя только некоторые тенденции; чтобы проанализировать сравнительную эффективность антикоагулянтов нового класса и гепарина, были проведены многоцентровые исследования на большом контингенте пациентов, исследования III фазы.
В исследованиях III фазы: HIT — III, TIMI 9A и GUSTO IIA выявлено увеличение частоты развития интракраниальных геморрагий и кровотечений другой локализации у пациентов, получавших гирудин, в сравнении с результатами предыдущимх испытаний и гепарином (GUSTO I, TIMI 5,6). Исследования были досрочно остановлены этическими комитетами; в пилотную фазу исследования HIT — III планировалось включить 1000 пациентов (было включено — 302), в TIMI 9A — 3000 пациентов (включено — 757), в GUSTO IIA — 12000 пациентов (включено — 2564). В исследовании HIT — III интрацеребральные геморрагии наблюдались у 3.4% пациентов в группе гирудина и отсутствовали у пациентов, которым проводилась гепаринотерапия. В TIMI 9A клинически значимые спонтанные кровооизлияния чаще развивались у пациентов, которым проводилась гирудинотерапия (7% против 3%, р=0,02), уровень интрацеребральных геморрагий составил 1.7% в группе гирудина и 1,9% в группе гепарина (p=NS). В GUSTO IIA частота развития геморрагических инсультов в группе гирудина превышала таковую в группе гепарина (1,3 % против 0,7 %, p=NS), причём достоверно в 6 раз чаще геморрагические инсульты развивались у пациентов, получавших тромболитическую терапию (p<0,001). В исследовании GUSTO IIA также было показано, что частота развития геморрагических инсультов зависит от вида комбинации тромболитического препарата и прямого антикоагулянта. Частота развития геморрагических инсультов представлена в таблице 3.
Таблица 3. Частота развития геморрагических инсультов в GUSTO IIA
Препараты
Гепарин
Гирудин
Тканевой
активатор плазминогена
0,9 %
1,7 %
Стрептокиназа
2,7 %
3,2 %
 
Таким образом, частота развития геморрагических инсультов в исследованиях III фазы: HIT — III, TIMI 9A и GUSTO IIA превышала таковую в предшествующих исследованиях, так, например в GUSTO I, где изучалась эффективность тромболитической терапии в сочетании с инфузией гепарина, проведённом на 30892 пациентах, частота геморрагических инсультов составила 0,7%.
При анализе причин увеличения частоты развития геморрагических инсультов в исследованиях III фазы было обращено внимание на то, что дозы гирудина, применявшиеся в этих исследованиях (0,6 мг/кг болюс, с последующей инфузией в дозе 0,2 мг/кг/ч. без контроля АЧТВ), были выше, чем в исследованиях II фазы (0,1 мг/кг болюс, с последующей инфузией в дозе 0,1 мг/кг/ч. под контролем АЧТВ), средний возраст пациентов, включенных в исследования III фазы был больше, а средний вес — меньше, чем в исследованиях II фазы, кроме того, в исследования III фазы включались пациенты с более высоким уровнем креатинина.
Гируген
Гируген — синтетический аналог гирудина, являющийся по химической структуре додекапептидом. Подобно COOH- концу гирудина гируген блокирует субстратный центр тромбина, оставляя каталитический центр интактным, в результате сохраняется способность тромбина к взаимодействию с антитромбином III и комплексом гепарин-антитромбин III. Исследования in vivo показали, что по антитромботической активности гируген значительно уступает гирудину и гирулогу, поэтому от клинических испытаний этого препарата отказались.
Гирулог
Гирулог — синтетический протеин, состоящий из 20 аминокислотных остатков, обратимо блокирует активный каталитический центр молекулы тромбина. Как и гирудин, гирулог обладает высокой специфичностью к тромбину. В ряде исследований in vivo было показано, что тромбин медленно расщепляет связь Arg-Pro на N-конце гирулога, что превращает гирулог в гируген-подобную молекулу. В настоящее время идёт поиск дериватов гирудина с нерасщепляемыми тромбином связями.
T1/2 у гирулога короче, чем у гирудина и составляет 20−25 минут после внутривенного болюсного введения. Только 20% гирулога экскретируется с мочой, остальная часть подвергается печёночному метаболизму и протеолизу. Широкий терапевтический интервал гирулога (в сравнении с гирудином) позволяет назначать его без лабораторного мониторинга. В плацебо-контролируемом исследовании на 54 здоровых добровольцах была показана антикоагулянтная активность, безопасность и хорошая переносимость гирулога при внутривенном и подкожном введении. Гирулог в дозах от 0,05 до 1,0 мг/кг вызывал быстрое дозозависимое стабильное удлинение АЧТВ; кровотечений и других побочных эффектов не отмечалось, также не было выявлено увеличения времени кровотечения.
В пилотном ангиографическом исследовании, у 45 пациентов с острым инфарктом миокарда, леченных стрептокиназой, проводилась оценка эффективность гирулога (инфузия – 0,5 мг/кг/час в течение 12 часов, далее – 0,1 мг/кг/час) и гепарина (1000 ЕД/час с последующим титрованием дозы под контролем АЧТВ). Ранняя (через 90 минут от начала терапии) реперфузия в связанной с инфарктом коронарной артерии по данным КАГ наблюдалась у 77% пациентов, которым проводилась терапия гирулогом, и только у 47% пациентов в группе гепарина (p<0,05). Через 120 минут 87% больных в группе гирулога имели 2 и 3 уровни перфузии по TIMI в связанной с инфарктом коронарной артерии, в отличие от 47% из группы гепарина (47%). 3 по TIMI уровня перфузии достигли 77% пациентов из группы гирулога и 40% из группы гепарина (p<0,02). У получавших гепарин, в 2 раза чаще, чем в группе гирулога развивались клинически значимые кровотечения.
В исследовании HERO-1 48% пациентов, получавших гирулог (бивалирудин) после проведения тромболизиса стрептокиназой, к 90−й минуте имели 3−й уровень перфузии по TIMI в сравнении с 35% больных, получавших гепарин (р<0,05). В исследовании HERO-2 17000 пациентов, доставленных в стационары в течение 6 часов от начала инфаркта миокарда, будут рандомизированы к лечению аспирином в сочетании с бивалирудином или гепарином в/в с последующим проведением тромболизиса стрептокиназой. В случае получения положительных результатов будут проведены крупные исследования по оценке эффективности прямых ингибиторов тромбина перед проведением тромболизиса различными препаратами.
Topol и колл. на 291 пациенте, изучали эффективность 4−х часовой инфузии больших и малых доз гирулога после ЧТКА. Через 24 часа окклюзия сосуда чаще наблюдалась у больных, которым проводилась инфузия в режиме малых доз (11,3% против 3,9%, p=0,052).
В мультицентровом рандомизированном двойном-слепом исследовании (HAS), (Bittl и колл.), изучали эффективность и безопасность гирулога и гепарина на большой группе пациентов (4312 человек) с нестабильной и постинфарктной стенокардией, которым была выполнена ЧТКА. Гирулог вводился болюсно в дозе 1 мг/кг веса тела с последующей инфузией в дозе 2,5 мг/кг/час в течение 4 часов, далее – 0,2 мг/кг/час в течение 14−20 часов; гепарин — 175 ЕД/кг болюсно с последующей инфузией в дозе 15 ЕД/кг/час в течение 18−24 часов. Все пациенты получали аспирин. В группе больных, леченных гирулогом геморрагические осложнения развивались реже (3,0% и 11,1% соответственно, р<0,001)(Табл.4).
Таблица 4. Результаты сравнительного исследования безопасности гирулога и гепарина [24]
Виды геморрагических осложнений и частота их развития (%)
Гирулог
Гепарин
Геморрагии в зоне инструментального вмешательства
29,1
61,6
Гематурия
16,6
20,6
Гематемезис
0,8
1,9
Кровотечения, потребовавшие переливания эритроцитарной массы
3,7
8,6
Достоверное снижение уровня смертности, частоты развития острой окклюзии и инфаркта миокарда наблюдалось только в подгруппе пациентов с постинфарктной стенокардией (n-704), получавших гирулог (3,2% и 9,1% соответственно, р<0,05).
PPACK и аргатробан
В последние годы синтезированы олигопептиды: PPACK, аргатробан и др., которые обладают свойствами прямых ингибиторов тромбина и блокируют активный каталитический центр молекулы тромбина. Существуют некоторые различия в механизме антитромбинового действия этих олигопептидов. Так, PPACK является необратимым ингибитором тромбина, тогда как аргатробан — обратимый конкурентный его ингибитор.
Хорошая переносимость и дозозависимое влияние на параметры коагуляции (АЧТВ и тромбиновое время) были показаны для аргатробана в исследовании на здоровых добровольцах. Препарат вводился внутривенно, нормализация параметров коагуляции регистрировалась через 1 час после введения. В исследовании не было выявлено увеличения времени кровотечения.
Gold и колл. на 43 пациентах изучили эффективность аргатробана при внутривенном введении у больных нестабильной стенокардией. Во время инфузии препарата наблюдалось дозозависимое увеличение АЧТВ, уменьшение уровня фибринопептида А и отсутствие ангинозных болей, но прекращение инфузии сопровождалось «реактивацией» стенокардии у 23 % пациентов, чаще наступавшей у пациентов, у которых применяли более высокие дозы аргатробана. Прекращение инфузии аргатробана сопровождалось увеличением уровней комплекса тромбин-антитромбин и фибринопептида А в крови. Высказано предположение, что феномен «реактивации» стенокардии обусловлен повышением генерации тромбина после прекращения терапии аргатробаном.
В мультицентровом рандомизированном исследовании MINT (n-125), проведённом у пациентов с острым инфарктом миокарда, изучался аргатробан в сравнении с гепарином как дополнение к тромболитической терапии тканевым активатором плазминогена. Достоверные результаты были получены только у пациентов, доставленных в стационар более чем через 3 часа от начала инфаркта миокарда: 3 уровень перфузии по TIMI наблюдался достоверно чаще в группе аргатробана в сравнении с гепарином (57,1% и 20,0% соответственно, р=0,03). Тяжёлые кровотечения наблюдались в 10,0% случаев в группе гепарина, в 4,3% случаев в группе больных, получавших аргатробан в высокой дозе и в 2,6% в группе больных, получавших аргатробан в низкой дозе.
 
Другие ингибиторы тромбина
Открыто множество различных субстанций с антитромбиновой активностью, высокая токсичность которых не позволяет применить их в клинической практике, к ним относят: производные бензамидина и бороаргинина (DuP 714).
Высокой антитромбиновой активностью как in vivo так и in vitro обладают аптамеры тромбина, они блокируют субстратный центр молекулы тромбина. Такие особенности фармакокинетики этой группы препаратов, как быстрое начало действия и короткий период полувыведения, имеют некоторые преимущества и, возможно, в будущем позволят применять эти препараты в определённых ургентных клинических ситуациях.
Результаты ранних исследований прямых ингибиторов тромбина были многообещающими, однако надежды, возлагаемые на антитромбины не оправдались. В 1997 году были завершены крупные рандомизированные двойные слепые исследования сравнительной эффективности гирудина и гепарина: HIT-4, GUSTO-IIb и TIMI 9B. В исследовании HIT-4 рекомбинантный гирудин вводился в дозе 0,2мг/кг болюсно, далее 0,5мг/кг подкожно в течение 5−7 дней пациентам с острым инфарктом миокарда после проведения тромболизиса стрептокиназой (N-209); в контрольной группе (n-207) в/в вводилось плацебо с последующим подкожным введением гепарина. Результаты КАГ, проведённой через 90 минут после начала тромболизиса, выявили недостоверную тенденцию к повышению проходимости, связанной с инфарктом коронарной артерии в группе гирудина, так II и III по TIMI уровень перфузии был зарегистрирован в 64% случаев при терапии гирудином и в 59% случаев в группе гепарина (p=0,08). В исследовании GUSTO-IIb (n-12142) гирудин вводился в дозе 0,1 мг/кг в/в болюсно с последующей инфузией 0,1мг/кг в час под контролем АЧТВ (допустимые колебания в интервале 50−85с) в течение 72 часов пациентам с ангинозными болями и ЭКГ признаками острой ишемии миокарда, в контрольной группе проводилась терапия гепарином в стандартных дозировках. Через 24 часа в группе гирудина наблюдалось достоверное снижение риска смерти и инфаркта миокарда (на 36%!), однако к 30−ому дню частота неблагоприятных исходов составила 8,9% в группе гирудина и 9,8% — в группе гепарина (р=0,06). Терапия гирудином сопровождалась увеличением частоты кровотечений.
Среди возможных причин низкой эффективности гирудина в сравнении с гепарином активно обсуждаются следующие: 1. Применение низких доз гирудина. 2. Малая продолжительность терапии 3. Позднее назначение гирудина (через 35 минут после проведения тромболизиса в исследовании GUSTO-IIb и через 50 минут в TIMI-9B). В основе этой гипотезы лежат результаты экспериментальных работ и 2−х ангиографических исследований. По данным мета-анализа GUSTO-IIb и TIMI-9B, эффективность гирудина при тромболизисе тканевым активатором плазминогена обратно коррелирует с временем его назначения, так назначение гирудина в течение 30 минут приводило к снижению смертности и реинфарктов с 10,4% до 8,7%, в интервале от 30 до 60 минут – к снижению неблагоприятных исходов с 11,3% до 10,0%, а позднее 60 минут – к увеличению частоты развития реинфаркта и смерти с 8,3% до 11,9%. Для стрептокиназы подобных различий найдено не было, что может быть связано с более ранним и эффективным лизисом при введении тканевого активатора плазминогена, сопровождающимся стремительным высвобождением тромбина из протромбиназного комплекса и активацией тромбин активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI). Схема терапии гирудином (0,1мг болюсно с последующей инфузией в дозе 0,1мг/кг в минуту), применённая в исследованиях GUSTO-IIb и TIMI-9В, первоначально изучалась в открытом пилотном исследовании TIMI-5. 3 уровень перфузии по TIMI после проведения тромболизиса тканевым активатором плазминогена был достигнут у 73% больных, получавших гирудин (что на 35% выше, чем при введении тканевого активатора в отдельности!) и только у 57% больных в группе гепарина. Удивительно, что такое значимое увеличение частоты реканализации, не привело к снижению смертности в GUSTO-IIb и TIMI-9В! Однако, следует отметить, что в исследовании TIMI-5 гирудин вводился болюсно перед проведением тромболизиса. Высокая частота 3 уровня перфузии по TIMI (85% на 90−й минуте и 92% на 120−й минуте) наблюдалась также в исследовании гирулога (бивалирудина). Бивалирудин вводился перед проведением тромболизиса стрептокиназой в дозе 0,5мг/кг в час в течение 12 часов с последующим введением 0,1мг/кг в час. Исследователи также обнаружили, что в подгруппе пациентов, леченных более высокими дозами бивалирудина, 3 уровень перфузии по TIMI был достигнут только в 61% случаев. Аналогичные наблюдения ранее были сделаны в исследовании TIMI-5. В качестве возможного объяснения этого парадоксального результата обсуждается подавление функционирования системы тромбомодулина-протеина С при терапии большими дозами ингибиторов тромбина. Полгода назад были опубликованы результаты ещё одного крупного рандомизированного исследования эффективности и безопасности гирудина (лепирудина) у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъёма сегмента ST – OASIS-2 (n-10141). Гирудин назначался в дозе 0,4мг/кг болюсно с последующей инфузией 0,15мг/кг/час в течение 72 часов, гепарин – 5000ЕД болюсно с последующей инфузией 15ЕД/кг/час в течение 72 часов. Через 72 часа группы больных, получавших гирудин и гепарин, незначительно, но достоверно различались по частоте неблагоприятных исходов: смерти, развитию инфаркта миокарда и рефрактерной стенокардии, обнаруженные различия между группами сохранялись и на 7−й день наблюдения (5,6% и 6,7% соответственно, р=0,0125). В группе гирудина частота тяжёлых геморрагических осложнений была несколько выше, чем в группе гепарина (1,2% и 0,7% соответственно, р=0,01).
Результаты, полученные в исследованиях III фазы для прототипа прямых ингибиторов тромбина – гирудина, некорректно экстраполировать на весь класс антитромбинов, поскольку фармакокинетические различия препаратов принципиально отражаются на их механизме действия: так гирулог, в отличие от гирудина, обратимо связывается с тромбином, при этом последний сохраняет способность к взаимодействию с тромбомодулином, к которому имеет большее сродство, в результате не нарушается процесс активации протеина С. Более широкий терапевтический интервал гирулога позволяет увеличить дозу без сопутствующего повышения риска кровотечений и исключает необходимость лабораторного мониторирования терапии. Однако многоцентровые исследования III фазы гирулога ещё не проведены, что делает все выводы об этом препарате преждевременными.
Таким образом, появившиеся в последние годы препараты нового класса прямых антикоагулянтов, прямые ингибиторы тромбина (гирудин, гирулог), несомненно, обладают некоторыми преимуществами в сравнении с гепарином и гепариноидами, однако вопреки ожиданиям не оказывают существенного влияния на результаты тромболизиса и прогноз у пациентов с острыми коронарными синдромами в сравнении с гепарином. Значимое снижение частоты неблагоприятных исходов при терапии прямыми ингибиторами тромбина наблюдается только в раннюю фазу и практически не распространяется на период после прекращения введения препаратов, что является поводом к обсуждению пролонгированного назначения антитромбинов и разработке пероральных форм препаратов данного класса. Однако высокая стоимость прямых ингибиторов тромбина существенно ограничивает их применение в клинике.
Поделиться:


Комментарии
Смотри также
18 февраля 2002  |  00:02
Minimally Invasive Valve Surgery
Minimally Invasive Valve Surgery
18 февраля 2002  |  00:02
Surgery for aortic and pulmonary valve disease
Surgery for aortic and pulmonary valve disease
15 февраля 2002  |  00:02
ВОДНО-СОЛЕВОЙ ГОМЕОСТАЗ И ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ВОДНО-СОЛЕВОЙ ГОМЕОСТАЗ И ЕГО КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
15 февраля 2002  |  00:02
Оценка состояния больного
Оценка состояния больного
12 февраля 2002  |  00:02
A prospective randomized trial of endoscopic versus conventional harvesting of the saphenous vein in coronary artery bypass surgery
A prospective randomized trial of endoscopic versus conventional harvesting of the saphenous vein in coronary artery bypass surgery