Сегодня 26 апреля 2024
Медикус в соцсетях
Хирург → Специалисту
 
Задать вопрос

ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

Представьтесь:
E-mail:
Не публикуется
служит для обратной связи
Антиспам - не удалять!
Ваш вопрос:
Получать ответы и новости раздела
13 января 2005 22:05

Схема медикаментозной терапии неспецифического язвенного колита у детей.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) – это хроническое воспалительное заболевание кишечника, этиология которого на сегодняшний день остается неизвестной. Частота неспецифического язвенного колита по данным зарубежных исследований составляет 4−10 на 100000 детей.[1]. Отсутствие знаний об этиологии и некоторых звеньев патогенеза заболевания вызывает сложности в подборе терапии. [2].

Определение степени активности воспалительного процесса и его локализацию в первую очередь необходимо для выбора наиболее оптимальной схемы лечения неспецифического язвенного колита. По литературным данным при неспецифическом язвенном колите воспалительный процесс локализуется в 54 % случаев в прямой и сигмовидной кишки, в 28 % отмечается левостороннее поражение толстой кишки, у 18% больных встречается панколит. У детей раннего возраста (до 3−х летнего возраста), преимущественно поражаются правосторонние отделы толстой кишки. [3]
Cтепени активности неспецифического язвенного колита определяется по выраженности клинических и лабораторных показателей. Наиболее яркими клиническими показателями являются: диарея, наличие крови в стуле, выраженность болей в животе, потеря массы тела, и повышение температуры. Лабораторные показатели неспецифического язвенного колита включают в себя изменения уровня гемоглобина, повышение СОЭ, уровня альбумина. В настоящее время выделяют три степени активности неспецифического язвенного колита: легкую среднюю, тяжелую. (Табл. 1)[4.5]

Таблица 1. Степени активности неспецифического язвенного колита у детей.

 
Степени активности
 
Показатели
Легкая
Средняя
Тяжелая
 
Частота стула
До 6 раз в сутки
6−10 раз в сутки
Более 10 раз в сутки
Кровь в стуле
редко
Периодически
Постоянно
Выраженность болей в животе
Легкая
Средняя
Высокая
Потеря массы тела
нет
Менее 1 кг
Более 1 кг
Температура
нет
нет
Выше 37,5
Гемоглобин
норма
Более 90г/л
Менее 90г/л
СОЭ
норма
Менее 30 мм/час
Более 30 мм/час
Альбумин
норма
Более 30г/л
Менее 30 г/л
Одним из основных направлений в лечении неспецифического язвенного колита является коррекция адекватного питания и диетотерапия. Принципы рационального питания должны исключать жаренные, жирные, соленые, острые блюда, молоко и молочные продукты. Также в питание больного ребенка нельзя включать шоколад, бобовые продукты, грибы, фрукты и овощи, стимулирующие перистальтику (сливы, киви, курага, свекла). В период обострения ограничивается количество клетчатки, сладкого, соков. [6] При длительной ремиссии рацион питания можно значительно расширить, однако молоко и молочные продукты противопоказаны на протяжении всей жизни. [7] Медикаментозная терапия является основным методом лечения неспецифического язвенного колита и включает в себя:
    1. Препараты 5−аминосалициловой кислоты (5−АСК)
    2. Кортикостероиды
    3. Иммунодепрессанты (цитостатики)
Симптоматическая и антибактериальная терапия назначается для восстановления структуры слизистой оболочки, нормализации перистальтики, восстановление процессов пищеварения и эубиоза толстой кишки, повышение общей иммунореативности организма. При неэффективности диетотерапии и медикаментозной терапии показано хирургическое лечение.
Препараты 5−АСК в лечении неспецифического язвенного колита являются базисными. В 1942 году впервые был применен препарат сульфасалазин у больных с сочетанным поражение кишечника и крупных суставов, что дало выраженный положительный эффект: купирование артралгий и гемоколита.[8] Сульфасалазин применяется в терапии неспецифического язвенного колита до настоящего времени. Однако его применение было ограничено большим количеством побочных эффектов, таких как гемолитическая анемия, нейтропения, лекарственный гепатит, синдром Стивена-Джонсона, перикардит, интерстициальный нефрит, панкреатит. Частота побочных эффектов по данным разных авторов составляет от 5 до 55 %.[9] В состав сульфасалазина входят месалазин (5- аминосалициловая кислота), который обладает противовоспалительным эффектом и сульфапиридин, который обеспечивает доставку месалазин в толстую кишку, в место локализации основного воспалительного процесса при неспецифическом язвенном колите. Сульфапиридин способствует развитию большого количества побочных эффектов.[10] Многочисленные исследования в области разработки препаратов, содержащих месалазин, позволили в конце 70- начале 80−х годов создать препараты не содержащие сульфапиридин. Это привело к значительному снижению количество побочных эффектов, что позволило, в свою очередь, применять более высокие дозы месалазина и уменьшило необходимость применения кортикостероидов. Месалазин активен при местном контакте со слизистой оболочкой кишечника и его терапевтическая эффективность коррелируется с концентрацией в просвете кишечника. Эти особенности месалазина позволили разработать и успешно применять местную терапию в виде свечей, микроклизм как в острый период, так и при поддерживающей терапии.[11] представлены некоторые из препаратов 5−АСК.[12] Их можно разделить на 3 группы. К первой группе относятся Сульфасалазин и Олсалазин, которые высвобождаются под действием кишечной флоры и действуют в толстой кишке. Ко второй группе можно отнести Мезакол, Салофальк®, Ровазу. Высвобождение этих препаратов зависит от рН среды и их действие локализуется в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке. К третьей группе относиться препарат Пентаса® — который высвобождается медленно и действует на протяжении всего кишечника.

Таблица 2.
Препараты 5−АСК в лечении неспецифического язвенного колита.

Препарат
Механизм высвобождения
Место действия
Сульфасалазин
 
Олсалазин
под действием кишечной флоры
толстая кишка
Мезакол
Салофальк
Роваза
при рН > 7
при рН > 5.6
подвздошная кишка, толстая кишка
Пентаса
медленное освобождение
тонкая и толстая кишки
Механизм действия 5−АСК основывается на противовоспалительном эффекте, который реализуется через ингибирование образования простагландинов, снижения синтеза цитокинов: IL–1, IL-2, IL -6, фактора некроза опухолей, торможение липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, снижение продукции свободных радикалов.[13,14,15]
Показания к применению препаратов 5−АСК
    • Первичная терапия при легкой степени активности НЯК
    • Первичная терапия в комбинации со стероидами при средней и тяжелой степени активности НЯК.
    • Поддерживающая терапия при НЯК
В нашей стране наиболее часто из препаратов 5−АСК используются Сульфасалазин, Салофальк® и Пентаса®. Как отмечалось ранее, Сульфасалазин применяется в терапии НЯК в течение 60 лет. Расщепление сульфасалазина на месалазин и сульфапиридин зависит от состава кишечной флоры и происходит только в толстой кишке. [16]При локализации воспаления в слепой и восходящих отделах толстой кишки (у детей раненого возраста) эффективность сульфасалазина значительно снижается.
Салофальк®- действующее вещество данного препарата является месалазин. Препарат представляет собой таблетки, покрытый оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока. Его особенностью являются отсутствие сульфокомпонента, что снижает количество побочных эффектов. Активация Салофалька®- происходит при изменении кислотности среды выше 6. Место действия Салофалька® преимущественно в терминальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке. [17]
Пентаса®– на российском рынке этот препарат представлен относительно недавно. Действующее вещество также является месалазин, заключенный в микрогранулы, устойчивые к кислой среде желудка. Пентаса®– высвобождается медленно, постепенно по ходу кишечника, начиная с двенадцатиперстной кишки. При этом изменения уровня внутрипросветного рН и ускорение транзита при диарее не влияют на скорость высвобождения препарата. Благодаря этим особенностям Пентаса® обеспечивает высокую терапевтическую концентрацию на протяжении всей тонкой и толстой кишки. [18,19]
При лечении неспецифического язвенного колита дозы препаратов 5−АСК подбираются индивидуально. Обычно доза Сульфасалазина составляет 50−60 мг/кг/день, максимальная суточная доза, при которой не отмечается развитие побочных эффектов до 6 г/день.[20] Дозировка Месалазина составляет от 20 до 50 мг/кг/день, максимальная суточная доза 4 г/день. При данных дозировках терапия длится от 1 до 3−х месяцев.[21] Салофальк® и Пентаса® применяются при местной терапии в свечах, микроклизмах: свечи- 250−500мг−1−2 раза в день, микроклизмы –2−4 мг-1 р/день. Местная терапия проводится в течение 14- 28 дней, при необходимости возможно назначения повторных курсов местной терапии. Поддерживающие дозы 5−АСК при неспецифическом язвенном колите составляют половину от терапевтической дозы: сульфасалазин 20мг/кг/день, месалазин 10 мг/кг/день. Поддерживающую терапию назначают длительно, от 6 месяцев до 2 –х лет при отсутствии активности воспаления.[22]
Побочные эффекты при использовании Месалазина встречаются достаточно редко, (1−3 %)[ 23]. При этом отмечаются боли в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, панкреатит. Также встречаются аллергические реакции в виде кожного зуда, аллергической сыпи. Бронхоспазм, перикардит, миокардит, интерстициальный нефрит встречаются крайне редко, их частота по литературным данным составляет 0,1−0,5 %. [24] Для предупреждения развития побочных эффектов не рекомендуется превышать максимально допустимые терапевтические дозы препаратов, контролировать состояние периферической крови: (общий анализ крови 1 раз в 2 недели). Также необходимы повторные биохимические анализы крови, включающие определение уровня общего белка, белковых фракций, мочевины, креатинина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, электролитов, сывороточного железа.
Помимо препаратов 5−АСК в терапии неспецифического язвенного колита применяются кортикостероиды. Наиболее часто используются преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон. Механизм действия кортикостероидов основывается на противовоспалительном эффекте, снижении образования простогландинов, ингибировании образования и действия цитокинов: IL-1, IL-2, IL-3, фактора некроза опухолей и стабилизации лизосомальных мембран. [25] Показаниями к применению кортикостероидов при неспецифическом язвенном колите являются отсутствие эффекта от терапии Месалазином при легкой степени активности, первичная терапия при средней и высокой степени активности (в сочетании с месалазином). Лечение кортикостероидами часто осложняется множественными побочными эффектами. К наиболее частым из них относятся: подавление гипоталамо-гипофизарной системы, синдром Кушинга, артериальная гипертензия, остеопороз, пептические язвы, электролитные нарушения, стероидный диабет.[26] Побочные эффекты носят дозозависимый характер и нарастают при увеличении длительности гормональной терапии. Для их профилактики необходим контроль состояние периферической крови, биохимических показателей, электролитного состояние крови.
Дозы глюкокортикоидов при лечении неспецифического язвенного колита для перорального и/или парентерального приема составляют при назначении преднизолона 1−2 мг/кг/день, метилпреднизолона 25−30 мг/день. Для местной терапии возможно использование преднизолона в свечах 20−40 мг 1 раз/день и/или, в микроклизмах 20мг на 60−100 мл жидкости 1раз/день, Гидрокортизон обычно используется только при местной терапии в микроклизмах 100мг на 60−100 мл воды 1 раз/день. Длительность терапии: при пероральном приеме составляет 2−3 недели, затем необходимо постепенное снижение дозировки препаратов по 10 мг в неделю до уровня 0,75 мг/кг/день. В дальнейшем снижение проводится по 5 мг в неделю вплоть до полной отмены препарата. При этом доза 5−АСК не должна быть ниже 1/2 терапевтической дозы. [27]
Применение гормональной терапии может привести к развитию гормональной зависимости, при которой положительный эффект или отсутствует или сменяется реактивацией воспалительного процесса на фоне снижения дозы или отмены кортикостероидной терапии. [28]Выделяют две формы гормональной зависимости неспецифического язвенного колита (по отношениям к стероидам) гормоно-резистентная форма, которая является первичной и гормоно- зависимая форма, которая часто бывает вторичная. При этом чувствительность к препаратам 5−АКС может быть сохранена или отсутствовать. [29]Для преодоления гормональной зависимости применяют повышенные дозы глюкокортикоидов, пульс-терапию, при неэффективности этих средств -иммуносупрссивную терапию. [19]
К иммуносупрессорам, применяемым в терапии неспецифического язвенного колита относятся: Азатиоприн, 6−меркаптопурин, Метотрексат, Циклоспорин. Механизм действия у этих препаратов отличается друг от друга. Азатиоприн и 6−меркаптопурина воздействуют на естественные киллеры,[30] Метотрексат нарушает синтез РНК и ДНК клеток,[31] Циклоспорин угнетает продукцию цитотоксических лимфоцитов и ингибирует интерлейкины IL-2, и их рецепторы.[32]
Показаниями к применению иммунодепрессантов при неспецифическом язвенном колите являются гормоно-резистентные и гормоно-зависимые формы.
Дозы иммунодепрессантов при лечении неспецифического язвенного колита по данным разных авторов сильно различаются. Обычно азатиоприн назначается по 1−2 мг/кг/день, 6−меркаптопурин по 1,5 мг/кг/день. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Однако у этих препаратов эффект от терапии отмечается через 3 месяца. Метотрексат применяется по 2,5 мг/день, терапевтический эффект у метотрексата отмечается гораздо раньше, чем у азатиоприна, через 3−4 недели. Циклоспорин обычно применяется коротким курсом, для прерывания активности процесса, с последующим переходом на иммунодепрессанты пролонгированного действия.[33]
Токсические эффекты при использовании антидепрессантов очень разнообразны. К ним относятся анорексия, тошнота, рвота, угнетении кроветворения, кожная сыпь, артралгии, миалгии, панкреатит, токсический гепатит, синдром холестаза, оппортунистические инфекции, лимфоаденопатия, артериальная гипертензия, токсическое поражение почек, парастезии, тремор. Тяжесть проявления побочных эффектов иммуносупрессоров ограничивает их применение в лечении неспецифического язвенного колита. [34] Для их предупреждения необходимо контролировать функцию кроветворения, печени, почек. Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, включающий в себя определение уровня общего белка, белковых фракций, печеночных ферментов, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинита, глюкозы, белков острой фазы, необходимо проводить 1 раз в неделю.
Симптоматическая терапия при неспецифическом язвенном колите показана при любой степени активности воспалительного процесса. В каждом особом случае она подбирается индивидуально. Ферментные препараты (Креон, Мезим-форте) часто назначаются при наличии синдрома мальабсорбции и для разгрузки поджелудочной железы. Желчегонные препараты и гепатопротекторы применяются при наличии у больного синдрома холестаза и токсического гепатита. Для коррекции витаминной, метаболитной недостаточности и железодефицитной анемии применяются поливитамины, препараты железы (для парентерального введения), метаболитный комплекс. В терапию также желательно включать фитотерапию, (калган, ромашка, кровохлебка, солодка). Антибактериальная терапия назначается при наличии вторичных инфекций, септических осложнений, перианальных воспалений. Применяются антибиотики, нитрофурановые препараты, метронидазол (трихопол).[27]
Схема терапии неспецифического язвенного колита, разработанная Европейской ассоциации детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутриологов (ESPGHAN) и применяемая в отделении гастроэнтерологии и гепатологии НЦЗД РАМН основывается на различных степенях активности и локализации воспалительного процесса. При изолированных проктитах основным методом лечения является местная терапия в виде свечей и/или, микроклизм. При легкой степени активности можно ограничится применением только препаратами месалазина (Салофальк®, Пентаса®). Изменение кишечной флоры делает неэффективным лечение сульфасалазином в свечах. Схема терапии неспецифического язвенного колита при проктитах. показана в табл. 3.
При проктосигмоидитах средней и высокой степени активности, помимо местной терапии, в лечение добавляются пероральный прием месалазина или преднизолона в возрастных дозировках. Схема терапии проктосигмоидита приводится в табл. 4.
Панколит или тотальное поражение кишечника обычно имеет среднюю или высокую степень активности. При лечении панколита применяются месалазин или сульфасалазин перорально и преднизолон в высоких дозах перорально или парентерально, при наличии поражения прямой кишки применяется местная терапия (см. табл. 3 и 4). Схема терапии панколита при неспецифическом язвенном колите. представлена в табл. 5 Дозы препаратов 5−АСК даны для детей старше 12 лет. Для детей младше 12 лет расчет препаратов идет на массу тела: Сульфасалазин 60 мг/кг/день, месалазин 30−40 мг/кг/день.

Таблица 3.
Схема терапии неспецифического язвенного колита (ESPGHAN), проктит

легкая степень активности
средняя степень активности, высокая степень активности
Месалазинв свечах250−500 мг х 2 р.д.Или микроклизмы1−4 г х 1−2 р.д.
Преднизолонв свечах 20 мг х 2 р.д.илиМесалазин микроклизмы 2−4 г х 2 р.д.Возможно комбинация препаратов

Таблица 4.
Схема терапии неспецифического язвенного колита (ESPGHAN), проктосигмоидит

легкая степень активности
средняя степень активности, высокая степень активности
Месалазинсвечи250−500 мг х 1−2 р.д.Микроклизмы1−4 г х 1−2 р.д.
Преднизолонмикроклизмы 20 мг х 1−2 р.д.Месалазинмикроклизмы 2−4 г х 1−2 р.д.Per osМесалазин 500 мг х 3 р.д. или Преднизолон 1−2 мг/ кг/день

Таблица 5.
Схема терапии неспецифического язвенного колита (ESPGHAN), панколит

легкая степень активности
средняя степень активности, высокая степень активности
Месалазин1500 мг/деньСульфасалазин3000 мг/ день
Месалазин3000 мг/деньПреднизолон1 мг/кг/ день Месалазин 3000 мг/деньПреднизолон2 мг/кг/ день
Тактика наблюдения детей с неспецифическим язвенным колитом в активную стадию включает в себя контрольные анализы крови с определением уровня гемоглобина, СОЭ, лейкоцитов, общего белка и белковых фракций — 1 раз в неделю в активную стадию и 1 р/месяц при ремиссии. Колоноскопия и морфологическое исследования проводятся через 3 месяца от назначения терапии при обострении заболевания, 1 раз в 2−3 года при ремиссии, 1 раз в год при анамнезе заболевания более 8−10 лет. Дети с воспалительными заболеваниями кишечника нуждаются в длительном врачебном наблюдении. При наличии ремиссии весной и осенью показано профилактические курсы препаратов 5−АСК в поддерживающих дозах в течение 3−х месяцев. [7]
Таким образом, лечение неспецифического язвенного колита основывается на определении локализации воспалительного процесса и степени активности. При легкой степени активности показано назначения препаратов месалазина, средняя и высокая степень активности требует назначения кортикостероидной терапии. При отсутствие эффекта от терапии препаратами 5−АСК и стероидами и развитие гормональной зависимости применяется иммуносупрессивная терапия. При неэффективности медикаментозной терапии показано хирургическое лечение.
Цимбалова Е.Г., Потапов А.С., Щербаков П.Л.
Научный центр здоровья детей РАМН.

Литература

    1. Заболевания органов пищеварения у детей (тонкая и толстая кишки). Под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской.М.1999 г, с. 240−250.
    2. П.Л. Щербаков. Воспалительные заболевания кишечника у детей: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. Детский доктор, 2000, №4. с.22−26.
    3. Beattie RM and others, Endoscopic assessment of colonic response to corticosteroids in children with ulcerative colitis, J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996, 22;373−379.
    4. Truelove SC, Witts LJ; Cortisone in ulcerative colitis: final report on therapeutic trial. Br Med J 1987, 295,517−519.
    5. Griffiths A.M., Buller H.B., Inflammatopy Bowel Disease. 613−653
    6. Сурикова о. А. Неспецифический язвенный колит у детей. Детский доктор, 2000 №1, с. 45−49.
    7. Каншина О. А. Опыт лечения неспецифического язвенного колита у детей и подростков. Педиатрия 1992 г. №1, с. 78−82.
    8. Barden M.E. , Lipson A., Pert P., Walker-Smith J.A. Mesalasin in childhood inflammatopy bowel disease. Aliment Pharmacol Ther, 1989,3,p 597−603.
    9. Tolia V., Massoud N., Klotz U.,. Oral 5−aminosalycilic acid in children with colonic chromic inflammatopy bowel disease: clinical and pharmacokinetic experience.
    10. Халиф И.Л. использование салицилатов в лечении неспецифического язвенного колита. Лечащий врач, 2000, № 5. с.52−54.
    11. Логинов А. С., Парфенов А. И. Болезни кишечника М., 2000, с. 32.
    12. Пайков В.Л., Фармакотерапия в детской гастроэнтерологии. СПб.1998г.с.188−189
    13. Laursen Ls and others: Disposition of 5−aminosalicylic acid by olsalasin and three mesalasin preparation in patients with ulcerative colitis. Gut, 1990, № 31; 1271−1276.
    14. Rijk MCM and others: Disposition of 5- aminosalicylic acid delivering drugs during accelerated untestinal transit in healthy volunteers. Scand J Gastroenterol, 1989, № 24, p.1179−1185.
    15. Colllins JR: Adverse reaction to salicylasosulfapyridine in the treatment of ulcerative colitis, South Med J, 1968 № 61, p. 354−358.
    16. Логинов А.С., Парфенов А. И., Ручкина И. Н., Крумс Л.М. применение салозинала в лечении воспалительных заболеваний толстой кишки.
    17. Courtney MG and others: Randomized comparison of olsalazin in prevention of relapses in ulcerative colitis. Lancet 1992, 339, 1079−1281.
    18. Hardy J.G., Harvey W.J., Sparrow R.A. et al. Localisation of drug release sites from an oral sustained formulation of 5−ASA (Pentasa®) in the gastrointestinal tract using gamma scintigraphy. J Clin Pharmacol, 1993 № 3, 712−718.
    19. Stein R. B., Hanauer S. B., Medical therapy for inflammatopy bowel disease. Gastroenterol Clin North Am, 1999, № 28, p. 297−321.
    20. Azad Khan AK and others: Optimun dose of sulphasalasine for maintenance treatment in ulcerative colitis. Gut 1980 № 21.р232−240.
    21. Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE: Sulphasalasine and salicylasosulfapyridine in ulcerative colitis. Lancet i: 1962 p. 1094−1096.
    22. Hanacur S. B.: Inflammatopy bowel disease. N Engl J Med 1996 № 334, р. 841−848.
    23. Sutherland LR, May GR, Shaffer E. A.: Sulphasalasine revisited: a meta-analysis of 5- aminosalicylic acid in treatment of ulcerative colitis. Ann Inten Ned,1993 № 118,р.540−549.
    24. Златкина А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М. 1994 с. 163−217.
    25. Belaiehe J., Louis E., Corticosteroids treatment in active Crohn’s disease. Asta Gastroenteerol Belg, 1998 № 61(2), р. 153−157.
    26. . Kusunoki M and others: Steroid complications in patients with ulcerative colitis. Dis Colon Rectum, 1992, № 35 1003−1009.
    27. Алиева Э.И., Халиф И. Л., Мазанкова Л. Н.: консервативное лечение неспецифического язвенного колита у детей. Детский доктор, 2001, № 2с.36−42.
    28. Копейкин В. Н. Механизмы формирования и система оптимизации лечения неспецифического язвенного колита у детей . Автореф. дисс. докт. мед. наук, М. 1996 г.
    29. Compston JE: Corticosteroids and growth, J Pediatr 1998, № 113, р. 249−254.
    30. Verhave M, Winter HS, Grand RJ: Azathioprine in treatment inflammatopy bowel disease. J Pediatr № 117, 1998 г. с. 809−814.
    31. Egan LJ, Sandorn WJ: Metotrexate for inflammatopy bowel disease. Mayo Clin Proc 1996, 71, 69−80.
    32. Treem WR and others: Cyclosporine for the treatment of fulminant ulcerative colitis in children. Dis Colon Rectum 1995, 38, 474−479.
    33. Aranda R., Horgan K., Immunosuppressive drugs in treatment of inflammatopy bowel disease. Semin Gastrointest Dis, 1998, №9, р. 29.

Система Orphus
ЗАМЕТИЛИ ОШИБКУ в тексте? Выделите её мышкой и нажмите Ctrl + Enter! СПАСИБО!