Фторафур – первый пероральный фторпиримидин в терапии метастатического колоректального рака

Ежегодно в мире регистрируется около 800 тыс. новых случаев рака толстой и прямой кишки и 440 тыс. смертей от этой болезни [1, 2]. Примерно у 35% пациентов в момент установления диагноза уже имеются отдаленные метастазы [3, 4]. Из числа радикально оперированных больных еще у 40–60% наступает диссеминация процесса в различные сроки после операции, а общая 5−летняя выживаемость в этой группе варьирует, по данным различных центров, от 50 до 70% [2].

Характеристика	Группа 1		Группа 2
	абс.	%	абс.	%
Средний возраст	59,5 лет (42–75)		59,5 лет (42–75)
Пол:
мужчины	19	57,6	13	39,4
женщины	14	42,4	20	60,6
Локализация:
ободочная кишка	20	60,6	23	69,7
прямая кишка	13	39,4	10	30,3
Первичная опухоль удалена:
радикально	19	57,6	20	63,6
паллиативно	4	12,1	6	18,2
не удалена	10	30,3	5	18,2
Локализация метастазов:
печень	21	66,7	25	75,8
легкие	7	21,2	7	21,2
лимфоузлы	7	21,2	10	30,3
плеврит	-	-	1	3,0
асцит	1	3,0	2	6,1
яичники	1	3,0	-	-
местный рецидив	4	12,1	2	6,1
Количество пораженных органов:
1	14	42,4	16	48,5
2	16	48,5	15	45,4
3 и более	3	9,1	2	6,1
Общее состояние больного (ВОЗ):
0	7	21,2	10	30,3
1	13	39,4	7	21,2
2	6	18,2	8	24,2
3	6	18,2	8	24,2

Показатель	Группа 1	Группа 2	Итого
Число больных	33	33	66
Полная регрессия, %(+m)	–	1 – 3,0+2,96	1 – 1,5+1,5
Частичная регрессия, %(+m)	4 – 12,1+5,67	7 – 21,2+7,11	11 – 16,6+4,6
Стабилизация %, (+m)	8 – 24,2+4,0	11 – 33,3+4,7	19 – 28,8+5,6
Прогрессирование %, (+m)	21– 63,7+8,3	14 – 42,5+7,6	35 – 53,0+6,1
Общая эффективность %, (+m)	4 – 12,1+3,8	8 – 24,2+4,0	12 – 18,1+4,7
Клиническое улучшение %, (+m)
(ПР + ЧР + СТ > 6 мес)	9 – 27,3+7,7	16 – 48,5+8,7	25 – 37,9+6,0
Примечание. Здесь и в табл. 3: ПР – полная регрессия, ЧР – частичная регрессия, СТ – стабилизация.

Эффект	Фторафур		Фторафур + лейковорин		Вся группа
	число больных	выживаемость, %+m	число больных	выживаемость, %+m	число больных	выживаемость, %+m
(ПР + ЧР)	4	71,4+24,1	7	66,7+19,2	11	68,4+15,0
СТ > 6 мес	5	77,8+19,5	4	71,4+24,1	9	75,0+15,3
СТ < 6 мес + прогрессирование	24	26,8+9,7	22	6,9+5,4	46	16,6+5,7

   

 

 

 

 

 

 

Химиотерапия диссеминированных форм этого заболевания носит паллиативный характер, общая эффективность лечения не превышает 15 – 25%, причем чаще удается достигнуть лишь частичных регрессий. В течение длительного периода времени стандартным режимом при метастатическом раке толстой кишки являлась комбинация 5−фторурацила и лейковорина, эффективность которой в качестве 1−й линии химиотерапии составляет 16 – 21% [5,6]. Достижения последнего десятилетия позволили внедрить в клиническую практику как новые препараты из группы антиметаболитов – фторпроизводных пиримидина, так и цитостатики с принципиально новым механизмом действия, что привело к несомненному прогрессу в лечении данного заболевания. В арсенале химиотерапевтов появились UFT (создан на основе фторафура, представляет собой смесь тегафура – фторафура и урацила в молярном соотношении 1:4); кселода – фторпиримидиновый карбамат, который превращается с помощью тимидинфосфорилазы во фторурацил непосредственно в опухолевых клетках; томудекс – прямой ингибитор тимидилатсинтетазы; кампто – ингибитор топоизомеразы I и производное платины III поколения – элоксатин (оксалиплатин). Созданные на основе этих препаратов комбинации позволили увеличить общую эффективность лечения до 35 – 39 % [7 – 9], а комбинация кампто + 5−фторурацил + лейковорин была рекомендована в качестве стандартного режима для 1−й линии терапии при метастатическом колоректальном раке [7]. Существенным недостатком всех новых цитостатиков является их высокая стоимость, что часто определяет выбор схемы химиотерапии у конкретного больного. Не менее важным фактором представляется нам ожидаемая токсичность, так как колоректальный рак является опухолью, часто встречающейся в пожилом возрасте у соматически отягощенных пациентов (около 58 % смертей от рака толстой и прямой кишки регистрируется в возрасте старше 75 лет) [10]. С учетом сказанного наше внимание вновь привлек фторафур, синтезированный С.А. Гиллером и соавт. в Риге в 1967 г. и имеющий внутривенную и пероральную лекарственные формы [11].
   Фторафур представляет собой 1−(2−тетрагидрофурил)-5−фторурацил и по существу является транспортной формой 5−фторурацила. При проникновении в клетки фторафур под воздействием тимидин — и уридинфосфорилазы превращается в 5−фторурацил. Выделившийся из фторафура 5−фторурацил превращается в 5−фтордезоксиуридинмонофосфат (FdUMP) – потенциальный ингибитор тимидилат-синтетазы (dTMP-S). При добавлении к фторафуру лейковорина его метаболит – 5−10−метилентетрагидрофолат стабилизирует связывание FdUMP с dTMP-S, увеличивая длительность подавления синтеза ДНК.
   В нашей работе представлены результаты лечения больных диссеминированным колоректальным раком оральной формой фторафура и комбинацией оральной формы фторафура с оральной формой лейковорина.   

Материалы и методы
   В рандомизированное исследование включено 66 больных в возрасте от 31 до 75 лет с диссеминированным колоректальным раком. У всех пациентов диагноз морфологически верифицирован. Использовано 2 режима химиотерапии.
   Больные 1−й группы (33 человека) получали фторафур по 1600 мг в день ежедневно в течение 21 дня (по 800 мг 2 раза в сутки). Всего в этой группе проведено 87 курсов химиотерапии.
   Во 2−й группе 33 больных получали фторафур по 1600 мг в день + лейковорин в капсулах по 500 мг в день ежедневно в течение 21 дня. Суточную дозу фторафура делили на 3 приема: 9 ч – 800 мг, 15 ч – 400 мг, 21 ч – 400 мг. Суточную дозу лейковорина делили на 5 приемов: 7 ч – 100 мг, 8 ч – 100 мг, 9 ч – 100 мг, 15 ч – 100 мг, 21 ч – 100 мг. Всего в этой группе проведено 89 курсов химиотерапии.
   Интервалы между курсами в обеих группах составляли 3–4 нед. Лечение проводили до прогрессирования болезни.
   В табл. 1 представлена характеристика больных обеих групп по полу, возрасту, предшествующему лечению и локализации метастазов.

Результаты и обсуждение
   Лечебный эффект оценен у всех 66 пациентов согласно критериям ВОЗ. Результаты представлены в табл. 2. Как видно из таблицы, эффективность фторафура в монорежиме составила 12,1%, а в комбинации с лейковорином – 24,2% (р<0,05). В 1−й группе полных регрессий не отмечено, во 2−й группе у 1 больного с солитарным метастазом рака сигмовидной кишки под капсулу печени достигнута полная регрессия продолжительностью 8 мес, подтвержденная при лапароскопии. Частичные регрессии наблюдались у 4 (12,1%) больных 1−й группы и у 7 (21,2%) больных 2−й группы при метастазах в печень и легкие. Стабилизация процесса достигнута у 8 (24,2%) больных 1−й группы и у 11 (33,3%) больных 2−й группы, различия статистически недостоверны. Прогрессирование болезни на фоне химиотерапии отмечено у 21 (63,7%) и 14 (42,5%) больных соответственно (р<0,05).
   Общая эффективность двух режимов химиотерапии по результатам лечения 66 больных диссеминированным колоректальным раком составила 18,1% (12/66). При этом полные регрессии наблюдались в 1,5% случаев (1/66), частичные – в 16,6% случаев (11/66). Еще у 28,8% больных (19/66) отмечена стабилизация процесса. Длительность ее у 5 пациентов 1−й группы и у 4 пациентов 2−й группы составила 6 мес и более. При этом отмечалось улучшение общего состояния, уменьшение или исчезновение болевого синдрома, снижение уровня раковоэмбрионального антигена. Лечение было не эффективно у 35 (53,0%) пациентов.
   Время до прогрессирования болезни оценивали у больных с объективным эффектом и со стабилизацией процесса. В 1−й группе этот показатель составил 9,67+2,27 мес у больных, леченных с эффектом и 6,57+0,81 мес у больных со стабилизацией процесса (p<0,02), во 2−й группе – 9,05+1,23 мес и 7,3+1,48 мес соответственно (р<0,05).
   В последнее время большое внимание химиотерапевтов привлекает возможность достижения в процессе лечения длительного “контроля роста опухоли”, или стабилизации, формально не относящейся к эффекту химиотерапии. Действительно, если выживаемость больных с длительными стабилизациями существенно не отличается от выживаемости больных с частичными ремиссиями, то этот показатель можно рассматривать как один из критериев эффективности цитостатической терапии некоторых солидных злокачественных опухолей (в частности, в настоящее время такой подход используется при оценке результатов гормонотерапии рака молочной железы). В связи с вышесказанным нами была проанализирована 1−годичная выживаемость больных, леченных с эффектом и стабилизацией продолжительностью 6 мес и более. Результаты представлены в табл. 3 и на рисунке.
   Как видно из табл. 3 и рисунка, одногодичная выживаемость больных с регрессией и со стабилизацией 6 мес и более во всех группах существенно не отличалась и была достоверно больше, чем выживаемость пациентов с короткой (менее 6 мес) стабилизацией и прогрессированием процесса. Результаты более продолжительного наблюдения (2- и 3−годичная выживаемость) в зависимости от длительности стабилизации изучаются.
   Таким образом, клиническое улучшение, включающее полные регрессии, частичные регрессии и длительные стабилизации, отмечено у 37,9% (25/66) больных диссеминированным колоректальным раком (см. табл. 2). В 1−й группе (фторафур в монорежиме) частота клинического улучшения составила 27,3%, во 2−й группе (фторафур + лейковорин) достигала 48,5%.
   Токсичность лечения оценена согласно критериям ВОЗ у всех 66 больных. Частоту побочных реакций рассчитывали на общее количество курсов (176). Основными проявлениями токсичности для фторафура и фторафура с лейковорином были стоматит (5,7 и 41,6% соответственно) и диарея (8,0 и 21,3%), причем реакции 3–4−й степени наблюдали только во 2−й группе. Реже отмечены тошнота (2,2 и 9%) и рвота (1,1 и 4,5%). Гематологическая токсичность комбинации фторафура с лейковорином минимальна: лейко- и тромбоцитопения 1−й степени отмечены в 4,5 и 3,4% соответственно. Фторафур практически не действует на кроветворение: только после 1 курса отмечена лейкопения 1 степени (1,1%).
   Таким образом, фторафур является достаточно активным препаратом для лечения больных диссеминированным колоректальным раком. Общая эффективность его комбинации с лейковорином достигает 24,2%, что сопоставимо с другими пероральными фторпроизводными пиримидина и томудексом (частота полных и частичных регрессий при применении кселоды составляет 24,8% [12] и 26,6% [13]; при применении UFT в монорежиме – 25% [14], в комбинации с лейковорином – 12% [15]; при применении томудекса – 18,3%) [9]. Клиническое улучшение, включающее длительные стабилизации, отмечено нами у 37,9% пациентов, а при использовании комбинации фторафура с лейковорином – у 48,5%. Лечение сопровождается улучшением общего состояния и качества жизни больных. Удобство применения оральной формы препарата и относительно невысокая токсичность позволяют более активно рекомендовать фторафур для амбулаторного лечения больных диссеминированным колоректальным раком.