Сегодня 23 октября 2019
Медикус в соцсетях
 
Задать вопрос

ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

Представьтесь:
E-mail:
Не публикуется
служит для обратной связи
Антиспам - не удалять!
Ваш вопрос:
Получать ответы и новости раздела
06 декабря 2002 00:33   |   Усманов Р.И., Нуритдинова Н.Б., Зуева Е.Б. Ташкентский государственный медицинский институт, кафедра терапии, лечебного факультет

Дисфункция эндотелия и ремоделирования левого желудочка при сердечной недостаточности и их коррекция небивололом.

 
Резюме
Целью исследования явилось изучение влияния небиволола на состояние эндотелия артерий и показатели ремоделирования левого желудочка у больных с застойной сердечной недостаточностью. Группу наблюдения составили 46 больных II ФК (NYHA) в возрасте от 38 до 62 лет. Небиволол назначался в дозе 1,25 мг/сут с увеличением дозы до 2,5−5 мг/сут при хорошей переносимости. Срок наблюдения — 12 месяцев. Небиволол вызывал дозазависимое увеличение кровотока в сосудах плеча, что, вероятно, связано с активацией связи L-аргинин/NО эндотелиального происхождения. Активация эндотелиальной NO синтазы, возможно, объясняет положительное действие небиволола — в частности, на сердечный выброс, и, в целом, на процессы ремоделирования и показатели миокардиального стресса у больных СН. Небиволол может достаточно эффективно использоваться для «миокардиальной» разгрузки при СН. Терапия неоивололом способствует восстановлению эндотелий-зависимой регуляции периферического кровообращения с прямым сосудорасширяющим действием, связанным с активацией NO эндотелиального происхождения.
Ключевые слова: сердечная недостаточность, эхокардиография, ремоделирование, эндотелий, небиволол.
Современные принципы терапии сердечной недостаточности (СН) требуют новых подходов, воздействующих на процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы, и обязательной комбинации лекарственных средств с различной фармакодинамикой, учитывая сложный и многокомплексный генез заболевания [1, 2].
Увеличение периферической резистентности при СН может только частично объясняться активацией катехоламинэргической и ренин-ангиотепзиновой прессорной систем [3]. Снижение адаптации к нагрузке — это периферический патофизиологический феномен, в котором ключевую роль играет оксид азота (NO) [4]. Застойная сердечная недостаточность характеризуется снижением насосной функции сердца с различными эффектами на приток и отток из пораженного левого желудочка. Уменьшение сердечного выброса — причина снижения АД, с тенденцией к сокращению внутреннего радиуса сосудов, так как замыкается кривая давление/объем. Однако, вопреки возможному снижению кровотока, уменьшению размера сосудов, сохраняется тенденция в поддержании константы давления растяжения и в этом главенствующая роль принадлежит эндотелию, секретирующему NO [5].
Эндотелий является источником большого количества биологически активных веществ, которые играют важную роль в регуляции сосудистого тонуса и сердечной деятельности [5, 6]. Наиболее важным из них является NO — свободный радикал, образующийся в эндотелии из L-аргинина под действием кальций/кальмодулин-зависимой изоформы фермента NO-синтазы [7]. Активируя гуанилат-циклазу, NO увеличивает образование ц-ГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, что обуславливает расслабление сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и тормозит активность тромбоцитов и макрофагов. Снижение синтеза NO эндотелиальными клетками сосудов является одним из патофизиологических базисов развития СН [5].
Полагают, что прогрессирование СН может быть результатом резкого снижения выработки NO, причем дефицит NO прямо пропорционален степени тяжести СН (чем выше функциональный класс, тем выраженное эндотелиальная дисфункция. связанная с дефицитом оксида азота) [6].
В настоящее время огромное значение придают верификации аномального эидотелиального ответа на различные стимулы с фармакологической коррекцией выявленных нарушений. Небиволол (Небилет, фирмы «Berlin-Chemie AG/Menarini Group») — новый, «нетипичный» бета1−адреноблокатор, обладает двумя ключевыми качествами: он способен влиять на уровень ремоделирования левого желудочка и стимулировать синтез NO, корректора «ремоделирования» артериальной стенки [7].
В связи с изложенным, целью настоящего исследования явилось изучение гемодинамических эффектов небиволола у больных СН.
Материалы и методы
Изучение эффективности небиволола проводилось в рамках продольного проспективного исследования с самоконтролем. Группу наблюдения составили 46 больных с ЗСН II ФК по классификации Нью-Иоркской ассоциации кардиологов (NYHA) в возрасте от 38 до 62 лет. У 20 больных этиологическим фактором СН была артериальная гипертензия, у 16 — ИБС, у 10 — ДКМП. В качестве базовой терапии все больные получали фуросемид и капотен, что диктовалось избыточным накоплением Na и выраженной нейро-гормональной активацией. После гемодинамического обследования всем больным назначался небиволол в дозе 1,25 мг/сут с увеличением дозы с недельным интервалом до 2,5 и/или 5 мг/сут при хорошей переносимости.
Контрольную группу составили 17 практически здоровых добровольцев в возрасте от 44 до 58 лет. Группа сравнения включала 27 больных СН II ФК, этиологическим фактором которой были артериальная гипертензия и ИБС. Эта группа получала кардиоселективный бета-блокатор атенолол в дозе 50 мг 2 раза в сутки.
Деление больных на группы осуществлялось методом «последовательного пополнения групп». Репрезентативность групп обеспечивалось методом «автоконтроля», равномерным распределением больных по возрасту, полу, давности заболевания.
Суточное мониторирование артериального давления и ЭКГ проводили на аппарате Meditech Cardio Tens с использованием программы Medibase (Венгрия). Эхокардиографическое исследование проводили с помощью ультразвукового аппарата Acuson 128 ХР/10 (США) по методике [8]. Для оценки периферического кровообращения проводили допплерографию плечевой артерии на аппарате Kranzbuhler Logidor 4 (ФРГ). Исследование проводили до назаначения препарата, через 3, 6 и 12 мес наблюдения.
Результаты исследования
Через 1 месяц наблюдения статистически достоверные изменения касались лишь показателей АД и ЧСС: через 12 недель общее снижение систолического давления составило 17,1 % и диастолического — 15,3%. Небиволол урежал ЧСС в среднем на 14,6 удара/мин. Весь дальнейший период наблюдения эти показатели сохранялись приблизительно на одинаковом уровне.
Изменения КСО, КДО и ФВ имели тенденцию к улучшению, наиболее выраженную к 12 месяцу лечения. Так, КСО снизился на 22,4%, КДО — на 13,5% и ФВ увеличилась на 33,8% (рис. 1).
Рис. 1. Динамика КСО, КДО, ФВ левого желудочка в процессе терапии небивололом
При применении небиволола наблюдалось положительное влияние на параметры ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). Индексы диастолической и систолической сферичности ЛЖ снижались на 9,6 и 12,2%, соответственно, что свидетельствует об уменьшении степени эксцентрической гипертрофии. Наблюдалсь также тенденция к восстановлению нормального соотношения между циркулярным и меридиальным стрессом левого желудочка: исходно КСМС1/КСМС2 и КДМС1/КДМС2 были снижены на 15,02% и 10,8%. В результате терапии небивололом эти показатели увеличились на 6,6% и 8,3% (рис. 2). Благодаря этому важнейшему эффекту терапии разрывался порочный круг, при котором высокий миокардиальный стресс способствовал прогрессированию процесса дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, который в свою очередь, приводил к дальнейшему возрастанию миокардиального стресса. Масса миокарда снижалась без значительного изменения толщины стенок ЛЖ, индекс миокарда ЛЖ снижался на 5,7%, индекс относительной толщины миокардиальной стенки h/r увеличивался на 3,8%.
Pиc. 2. Влияние небиволола на показатели миокардиального стресса
Анализ данных допплерографии показал, что у всех больных с СН кровоток в плевой артерии был исходно снижен, составляя Vmax 0,34+/−0,11 и V 0,30+/−0,08 м/с, в контрольной группе — соответственно, 0,74+/−0,16 и 0,57+/−0,11 м/с. Индекс Пурсела в контрольной группе был 0,65+/−0,12, в группе наблюдения — 0,96+/−0,11 (табл. 1). Через 12 месяцев наблюдения величина максимального и среднего кровотока в плечевой артерии составила 0,62+/−0,08 м/с и 0,56+/−0,10 м/с, соответственно (р<0,05). Индекс сосудистой резистентности снизился в 1,4 раза (р<0,05) при снижении общего периферического сопротивления сосудов на 21,7%.
Обращает на себя внимание зависимость кровотока в плечевой артерии от дозы небиволола: при дозе 2,5 мг максимальный кровоток увеличился на 78,1%, при дозе 5 мг — на 85,7%; средний кровоток, соответственно, увеличился на 79,3% и 87,1%. Индекс Пурсела снизился на 25,8% и 30,5% при дозе небиволола 2,5 и 5 мг/сут (табл. 1).
Таблица 1. Показатели кровотока в плечевой артерии на фоне терапии небивололом
   
Показатель
до лечения
через
6 месяцев
через
12 месяцев
В целом по группе (46 больных)
Vmax, м/с
0,34+/−0,08
0,57+/−0,09
0,62+/−0,08*
V, м/с
0,30+/−0,08
0,44+/−0,11
0,56+/−0,10*
Ri 
 
0,96+/−0,11
0,79+/−0,09
0,70+/−0,09*
Доза небиволола 2,5 мг/сут (22 больных)
Vmax, м/с
0,32+/−0,09
0,54+/−0,08
0,57+/−0,08*
V, м/с
0,29+/−0,09
0,42+/−0,10
0,52+/−0,08*
Ri 
 
0,97+/−0,09
0,83+/−0,09
0,72+/−0,08*
Доза небиволола 5 мг/сут (24 больных)
Vmax, м/с
0,35+/−0,10
0,61+/−0,11
0,65+/−0,09*
V, м/с
0,31+/−0,11
0,47+/−0,09
0,58+/−0,08*
Ri 
 
0,95+/−0,11
0,76+/−0,10
0,66+/−0,09*
Примечание: * — р<0,05 — достоверность показателей по сравнению с исходом
После 4 недель терапии атенололом был продемонстрирован сопоставимый (с небивололом) гемодинамический эффект препарата на САД и ЧСС, которые снизились на 16,3% и 22,7%, соответственно. Однако, при применении Атенолола не наблюдалось практически никаких изменений кровотока в плечевой артерии (рис. 3). Некоторые изменения коснулись лишь индекса сосудистой резистентности: через 6 месяцев лечения он снизился на 5,7% и через 12 месяцев — на 10,2%, при этом общее сосудистое сопротивление вначале терапии повышалось на 10,6%, а далее возвращалось к исходному уровню. В совокупности эти данные указывают на то, что атенолол влияет на гемодинамические показатели, как все классические бета1−адренергические блокаторы, для которых характерно отрицательное инотропное действие, снижение работы левого желудочка и умеренное повышение периферического сосудистого сопротивления. Некоторое снижение индекса Пурсела под влиянием атенолола можно объяснить уменьшением силы кинетического стресса на сосудистую стенку. Четыре гемодинамических параметра определяют гемодинамический стресс: кровяное давление, скорость тока крови, ЧСС и размер сосуда. Под влиянием атенолола снижается САД, ЧСС и скорость тока крови, однако размер сосуда практически не меняется.
Рис. 3. Эффект небиволола и атенолола на максимальный кровоток в плечевой артерии (р<0,05)
Заключение
Циркулирующие цитокины при СН могут стимулировать синтез индуцибельной NOS2 в сосудистых и, особенно, в гладкомышечных клетках, увеличивая степень СН [9]. Об этом свидетельствует увеличение нитратов при СН.
Таким образом, регуляция секреции NO вносит изменения в сердечную недостаточность, но, вероятно, больше качественные, чем количественные.
Этот комплекс функционального ремоделирования с неподходящим перераспределением роли эндотелиальной NOS и индуцибельной NOS2, определяет трудности в интерпретации данных фармакологических исследований при застойной сердечной недостаточности. Имеются данные о кровоток-зависимом снижении ответа на ацетилхолин и прямые доноры NO и увеличение чувствительности к аргининовым антагонистам NO синтазы у этих больных [10, 11]. Эти результаты можно интерпретировать как функциональное перемещение секреции NO от специфической эндотелиальной продукции, в ответ на кровоток, к возможному повышению секреции вследствие декомпартментализации и нерегулируемого давления растяжения при СН. Эта декомпартментализация в продукции NO синтазы может определять не способность больных с СН справляться с физической нагрузкой. Использование стимуляторов эндотелиальной функции активирует эндотелиаль-ную NO синтазу [11]. И это, возможно, объясняет положительное действие небиволола — в частности, на сердечный выброс, и, в целом, на процессы ремоделирования и показатели миокардиального стресса у больных сердечной недостаточностью, несмотря на то, что классически для бета-блокаторов характерен обратный эффект [10, 11].
NO играет роль в регуляции распределения кровотока в ответ на метаболические расстройства. При сердечной недостаточности эндотелий не может корректно продуцировать NO в соответствии с метаболическими изменениями. Препараты, стимулирующие продукцию NO в эндотелии, могут восстанавливать эту его функцию [10].
Кардиоселективные бета-адреноблокаторы уменьшают системную сосудистую резистентность и увеличивают сердечный выброс у больных с СН. Эндотелий-зависимые эффекты бета-блокаторов включают: увеличение выработки вазодилятаторных простагландинов, облегчение выработки эндотелий-зависимых релаксирующих факторов за счет подавления выработки и/или действия циркулирующих катехоламинов и подавления выработки и/или действия Эндотелий-зависимых контрактирующих факторов за счет уменьшения гипоксии. Однако, ни один из используемых препаратов не может прямо воздействовать на эндотелий-зависимую релаксацию [12, 13].
Эндотелий-зависимые эффекты небиволола связаны не только с блокадой бета1−адренергических рецепторов, но и с увеличением выработки эндотелий-зависимого расслабляющего фактора NO, то есть с прямым воздействием на эндотелий сосудов. В предыдущих работах in vivo было показано, что вазодилагация сосудистого ложа плеча осуществляется через воздействие комплекса L-аргинин/NО [14]. Эндотелиальная дисфункция является одним из ранних признаков тяжелых форм сосудистой патологии и прямой эффект небиволола на сосудистый эндотелий в сочетании с кардиоселективной бета-блокирующей активностью может значительно улучшать органную перфузию и снижать летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Литература:
1. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета-адреноблокаторов. Кардиология, 1998; 38: 4−12.
2. Cohn J.N. Drug therapy: the management of chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 1996; 335: 490−498.
3. Ferrari R., Ceconi С., Curello S. et al. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure. Eur. Heart J., 1998; 19: SupplF: 45−51.
4. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия. 1998; 63: 992−1006.
5. Haynes W.G., Ferro C.E., Webb D.J. Physiologic role of endothelin in maintenance of vascular tone in humans. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 26: Suppl 3: 183−185.
6. Cooke J.P. The endotelium: a new target for therapy. Vase. Med. 2000; 5: 49−53.
7. Небилет (Небиволол): клиническая фармакология и международный опыт применения. Под редакцией Н.А. Мазура. М. 2000; 52.
8. Feigenbaum Н. Echocardiography. 5th Ed. Philadelphia. 1994: 695.
9. Sharma R., Coats A.J., Anker S.D. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothlin-1. Int. J. Cardiol. 2000; 72: 175−186.
10. Michel J.B. Nitric Oxide and cardiovascularhomeostasis. Firenze: Menarini International, 1999: 31.
11. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в сердечно-сосудистой патологии: взгляд патофизиолога. Российский кардиологический журнал. 2000; 25: 55−63.
12. Goldstein М., Vincent J-L., De Smet J-M. Administration of nebivolol after coronary artery bypass in patients with altered left ventricular function. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22: 253−258.
13. Marceau M., Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on regional and systematic hemodynamics at rest and during exercise in hypertensive subjects. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 993−2001.
14. Cockoft JR., Brett SC., Chen C.H.PL-H. Nebivolol vasodilates human foream vasculature: evidence for L-arginine/NO-dependent mechanism. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1995; 274: 1067−1071.
 

Поделиться:




Комментарии
Смотри также
20 декабря 2002  |  02:12
Является ли гиперурикемия компонентом метаболического синдрома?
С целью оценки наличия и степени выраженности гиперурикемии у больных с явлениями метаболического синдрома различной степени тяжести, а также изучения взаимосвязи данного нарушения пуринового обмена с другими компонентами синдрома, были обследованы 97 пациентов, страдавших стабильной эссенциальной гипертонией с различным количеством компонентов метаболического синдрома и без таковых и 13 больных с явлениями метаболического синдрома без артериальной гипертонии.
06 декабря 2002  |  00:12
Влияние бетта-блокатора третьего покаления – небиволола на вариабельность ритма сердца у больных нестабильной стенокардией.
Изучена динамика спектральных показателей вариабельности ритма сердца на фоне лечения бета-блокатором 2 поколения - атенололом и бета-блокатором 3 поколения - небивололом на стационарном этапе у больных с нестабильной стенокардией.
06 декабря 2002  |  00:12
Нестабильная стенокардия: особенности патогенеза и леченя.
Проанализированы результаты лечения 1325 больных нестабильной стенокардией.
06 декабря 2002  |  00:12
Эффективность изосорбит –5-мононитрата (оликарда) у больных с постинфарктной стенокардией.
В многочисленных работах убедительно доказана эффективность оликарда у больных стабильной стенокардией различных функциональных классов. Однако в доступной литературе мы не встретили работ по применению Оликарда у больных с ранней постинфарктной стенокардией. В связи с этим, целью работы явилось изучить клиническую эффективность Оликарда ретард у больных с ранней постинфарктной стенокардией.
05 декабря 2002  |  01:12
Показатели иммунной системы у больных с нарушением сердечного ритма.
У 20 больных с нарушениями сердечного ритма различной этиологии (ишемическая болезнь сердца, пролапс митрального клапана,идиопатическая аритмия, синдром слабости синусового узла) по данным лейкограммы крови изучены показатели неспецифической резистентности организма (типы адаптационных реакций, величины интегральных лейкоцитарных индексов) и характеристики иммунного статуса (Т-, В-система, фагоцитоз).