Сегодня 03 декабря 2020
Медикус в соцсетях
 
Задать вопрос

ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

Представьтесь:
E-mail:
Не публикуется
служит для обратной связи
Антиспам - не удалять!
Ваш вопрос:
Получать ответы и новости раздела
25 мая 2002 00:00   |   В.Б. Белобородов

Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека Январь 2000 г. Часть первая

Список сокращений
АРВП — антиретровирусные препараты
ННИОТ — ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
АРВТ — антиретровирусная терапия
ОИ — оппортунистическая инфекция
ВААРВТ — высокоактивная антиретровирусная терапия
bDNA — метод определения РНК ВИЧ
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
CD4+ — лимфоциты-хелперы
ВН — вирусная нагрузка
CYP450 — цитохром p450
ИП — ингибитор протеаз
RT-PCR — метод определения РНК ВИЧ
НИОТ — нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
 
Введение
Этот документ разработан Группой экспертов по лечению инфекции ВИЧ при содействии Министерства здравоохранения и Фонда семьи Henry J. Kaiser. Документ содержит рекомендации по клиническому использованию АРВП в лечении взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ. Наставлений по применению АРВП в педиатрической практике в данном документе нет. Патогенез инфекции ВИЧ, вирусологические и иммунологические принципы использования АРВП являются общими как для взрослых, так и для детей, поэтому подобные подходы могут использоваться и в лечении детей. Однако наличие определенных педиатрических проблем требует создания специального документа.
Наставления предназначены для врачей и работников здравоохранения, связанных с применением АРВТ у взрослых и подростков, служат дополнением к принципам терапии инфекции ВИЧ, сформулированным Национальным институтом здоровья (NIH). Однако из-за быстрого развития этой области науки, появления новых препаратов и клинических данных об использовании уже существующих возможны определенные изменения в выборе препаратов. Поэтому Рабочая Группа по АРВП проводит ежемесячные заседания, рассматривает новые данные и рекомендует внесение изменений в документ. Копии этого документа можно найти в Интернете на сайте http://www.hivatis.org. Данные рекомендации не заменяют мнения врача-эксперта в области лечения пациентов с инфекцией ВИЧ. Группа считает необходимым, чтобы лечение пациентов ВИЧ проводили врачи с большим опытом в этой области, если не на постоянной, то хотя бы на периодической основе, для решения кардинальных вопросов.
Таблица 1. Схема рейтингов для разработки рекомендаций для клинической практики
Достоверность рекомендаций
А. Высокая, должна всегда выполняться
B. Средняя, должна обычно выполняться
C. Необязательная
D. Обычно может не выполняться
E. Никогда не выполняется
Качество доказательств, использованных в рекомендациях
I. По крайней мере одно рандомизированное исследование с оценкой клинических результатов.
II. Клиническoе исследование без оценки результатов изменения лабораторных показателей.
III. Мнение эксперта.
Каждая рекомендация сопровождается оценкой, включает букву и римскую цифру (табл. 1). Буква указывает обоснованность рекомендаций, римская цифра отражает характер доказательства. Таким образом, рекомендации, основанные на данных испытаний с оценкой клинического результата лечения, рассматриваются отдельно от рекомендаций, основанных на динамике иммунологических показателей или ВН. При отсутствии данных клинических испытаний рекомендации основывались на мнении экспертов. Необходимо отметить, что большинство данных по использованию АРВП было получено в исследованиях, проведенных у мужчин молодого и среднего возраста.
Таблица 2. Показания для исследования вирусной нагрузки*
Клинические показания
Информация
Использование
Синдром, сходный с острой инфекцией ВИЧ
Подтверждение диагноза при отрицательном или неопределенном результате исследования антител к ВИЧ
Диагностика**
Первоначальная оценка вновь диагностированной инфекции ВИЧ
Исходный уровень вирусной нагрузки
Решение о начале или отсрочке терапии
Каждые 3−4 мес у пациентов, не получающих лечения
Изменение вирусной нагрузки
Решение о начале терапии
2−8 нед после начала АРВТ
Начальная оценка эффективности препаратов
Решение о продолжении или изменении терапии
3−4 мес после начала терапии
Максимальный эффект терапии
Решение о продолжении или изменении терапии
Каждые 3−4 мес после начала терапии
Продолжительность эффекта АРВТ
Решение о продолжении или изменении терапии
Изменение состояния пациента или достоверное снижение количества CD4+ T-клеток
Связь изменения состояния с уровнем ВН
Решение о продолжении, начале или изменении терапии
*Острое заболевание (бактериальная пневмония, туберкулез, инфекция вирусом простого герпеса, пневмоцистная пневмония и др.) и иммунизация могут вызвать повышение ВН на 2−4 нед; исследование ВН в это время проводить не следует. Результаты измерения ВН обычно должны быть подтверждены повторным исследованием перед началом или внесением изменений в лечение.
**Диагноз инфекции ВИЧ, установленный с помощью ВН, должен быть подтвержден стандартными методами, такими как иммуноблотинг, произведенный через 2−4 мес после получения неопределенного или отрицательного ответа.
В документе содержатся сведения о важности определения уровня ВН, количестве CD4+, применении изучения резистентности к АРВП; о показаниях к началу АРВТ инфекции ВИЧ; рассмотрено лечение пациентов с поздними стадиями болезни; показания к прерыванию и изменению терапии, выбор препаратов; лечение острой инфекции ВИЧ; показания к АРВТ подростков и беременных женщин.
Таблица 3. Рекомендации по исследованию резистентности вирусов к АРВП
Клинические показания/ рекомендации
Рациональность
рекомендуются
Вирусологическая неэффективность ВААРВТ
Определение роли резистентности в неэффективности препаратов, при наличии показаний — возможность использования максимально активных препаратов при выборе нового режима
Недостаточная супрессия ВН после начала АРВТ
Определение роли резистентности в неэффективности препаратов, при наличии показаний — возможность использования максимально активных препаратов при выборе нового режима
обсуждаются
Острая инфекция ВИЧ
Определять, если резистентность вирусов к препаратам уже имелась до заражения. При необходимости произвести соответствующие изменения режима
обычно не рекомендуются
Хроническая инфекция ВИЧ перед началом лечения
Наличие необычной резистентности вирусов
Обычные исследования могут не выявить небольшое количество резистентных вирусов
После отмены препаратов
Мутации, приводящие к резистентности вирусов, могут оставаться у небольшой части популяции вирусов в отсутствие селективного давления препаратов.
Обычные исследования могут не выявить небольшого количества резистентных вирусов.
При вирусной нагрузке ниже 1000 копий/мл РНК ВИЧ
Исследование резистентности не может быть выполнено из-за малого количества РНК ВИЧ
Использование плазменной концентрации РНК ВИЧ и количества CD4+
как руководящего принципа лечения
Для принятия решения о начале или изменении АРВТ должны учитываться ВН, количество CD4+ и клиническое состояние пациента. Результаты лабораторных данных дают важную информацию о вирусологическом и иммунологическом статусе пациента, риске развития СПИД. Для определения прогноза и проведения мониторинга терапевтической эффективности FDA рекомендует применять измерение ВН только методом RT-PCR («Roche»). Многократные исследования (более 5000 пациентов) по определению ВН показали достоверную зависимость клинического состояния и выживания в зависимости от величины исходной ВН. Эти соотношения наблюдались во всем диапазоне исходных показателей ВН и количества CD4+ до начала лечения. Поэтому ВН — необходимый параметр для принятия решения о начале или изменении АРВТ. Количественное измерение ВН должно быть выполнено при первичной диагностике ВИЧ и, если лечение не проводится (AIII), повторяться каждые 3−4 мес (табл. 2). Количество CD4+ должно определяться в момент диагностики инфекции, а затем каждые 3−6 мес (AIII). Эти интервалы между исследованиями являются рекомендуемыми и могут изменяться индивидуально. Измерение ВН необходимо проводить непосредственно перед началом АРВТ и через 2−8 нед (AIII) после начала лечения. Повторное измерение позволяет оценить начальную эффективность терапии по величине снижения ВН (~ 1,0 log) к 2−8−й нед. К 16−20−й нед ВН должна уменьшиться еще и у большинства пациентов оказаться ниже предела разрешения метода (< 500 копий /мл). Быстрота снижения и исчезновения ВН зависит от количества CD4+, начальной ВН, мощности и точности соблюдения режима, предшествующей АРВТ, наличия оппортунистических инфекций (ОИ). Индивидуальные различия должны учитываться при контроле эффекта терапии, однако недостаточное снижение величины ВН требует переоценки указанных факторов, в том числе соблюдения режима терапии (приверженности), исключения возможности низкого всасывания препарата, повторного исследования ВН для подтверждения отсутствия положительной динамики и необходимости изменения режима лечения. В процессе лечения исследование ВН необходимо повторять каждые 3−4 мес для оценки эффективности терапии (AII). После 6 мес оптимальной терапии ВН должна отсутствовать, т.е. быть ниже 50 копий/мл. Имеются данные клинических исследований, свидетельствующие о том, что ВН ниже 50 копий/мл была выявлена при более полном и длительном подавлении вирусов по сравнению со снижением ВН до 50−500 копий/мл. Если ВН остается через 16−20 нед лечения, необходимо повторить измерение для подтверждения результата, а затем внести изменения в режим лечения в соответствии с разделом «Показания к изменению неэффективного режима» (BIII).
Таблица 4. Негативные и позитивные стороны раннего начала АРВТ инфицированных ВИЧ без клинических признаков
Позитивные стороны
  • Контроль репликации и мутации вирусов, снижение распространения вирусов
  • Предупреждение развития иммунологических нарушений; возможное поддержание или восстановление нормальной функции иммунной системы
  • Задержка развития СПИД и удлинение жизни
  • Снижение риска селекции резистентных вирусов
  • Снижение риска токсичности препаратов
  • Возможное снижение риска передачи вирусов
Негативные стороны
  • Снижение качества жизни из-за побочного действия лекарственных веществ и неудобства приема препаратов в режимах, обеспечивающих максимальный супрессивный эффект
  • Раннее развитие резистентности вирусов
  • Передача резистентных вирусов
  • Ограничение в будущем выбора АРВП, связанное с развитием резистентности
  • Риск распространения резистентных вирусов
  • Неизвестная токсичность АРВП при их долгом использовании
  • Неизвестная продолжительность эффективности современных АРВП
Для принятия решения о начале лечения количество CD4+ и ВН должны быть исследованы дважды для гарантии точности и воспроизводимости (BIII). Однако у пациентов с клиническими признаками ВИЧ АРВТ следует начинать после первого исследования ВН для предотвращения необоснованной задержки лечения. Признано, что требование двух измерений ВН может увеличивать материальные затраты, однако, по мнению Группы, обеспечивает надежность информации для последующего лечения пациента. ВН не измеряют в течение или ранее 4 нед после любой интеркуррентной инфекции, обострения хронического заболевания или иммунизации. Из-за различий тест-систем разных производителей подтверждающий ВН тест должен быть проведен в той же лаборатории с использованием той же техники для гарантии воспроизводимости результата.
Таблица 5. Риск развития СПИД при определенных стадиях заболевания в группе гомосексуалистов на основании прогностических уровней количества CD4+ Т-клеток и ВН*
CD4+ < 350 ВН в плазме (копий/мл)**
% СПИД (осложнения СПИД)***
BDNA
RT-PCR
n
3 года
6 лет
9 лет
< 500
< 1500
-****
-
-
-
501−3000
1501−7000
30
0
18,8
30,6
3001−10000
7001- 20000
51
8,0
42,2
65,6
10001 — 30000
20001 — 55000
73
40,1
72,9
86,2
> 30000
> 55000
174
72,9
92,7
95,6
CD4+ 351 — 500 ВН в плазме (копий/ мл)
% СПИД (осложнения СПИД)
BDNA
RT-PCR
n
3 года
6 лет
9 лет
< 500
< 1500
-
-
-
-
501−3000
1501−7000
47
4,4
22,1
46,9
3001−10000
7001- 20000
105
5,9
39,8
60,7
10001 — 30000
20001 — 55000
121
15,1
57,2
78,6
> 30000
> 55000
121
47,9
77,7
94,4
CD4 > 500 ВН в плазме (копий/ мл)
% СПИД (осложнения СПИД)
BDNA
RT-PCR
n
3 года
6 лет
9 лет
< 500
< 1500
110
1,0
5,0
10,7
501−3000
1501−7000
180
2,3
14,9
33,2
3001−10000
7001- 20000
237
7,2
25,9
50,3
10001 — 30000
20001 — 55000
202
14,6
47,7
70,6
> 30000
> 55000
141
32,6
66,8
76,3
*Данные многоцентрового исследования MACS.
**В исследовании MACS уровень РНК ВИЧ определялся методом bDNA. Значение RT-PCR, как показано, превышает уровень bDNA в 2−2,5 раза.
***В этом исследовании диагноз СПИД соответствовал классификации СПИД (CDC 1987) и не включал пациентов без клинических признаков инфекции с CD4+<200/ мкл.
****Очень маленькая группа пациентов, чтобы произвести достоверную оценку риска развития СПИД.
Достоверным изменением ВН считается не менее чем трехкратное (0,5 log) снижение или увеличение уровня. Существенное уменьшение количества CD4+ составляет снижение более чем на 30 % от нормативного абсолютного количества клеток и 3 % от относительного показателя. В одном исследовании выявлено разнонаправленное изменение количества CD4+ и ВН у 20 % пациентов. Такие данные усложняют принятие решения относительно АРВТ и могут быть связаны со множеством факторов, влияющих на определение ВН. В общем, ВН и ее динамика кажутся более информативными относительно выбора АРВТ, чем количество CD4+, однако имеются исключения из этого правила (см. «Показания к изменению неэффективного режима»). В большинстве таких случаев необходима консультация эксперта.
Таблица 6. Цели лечения инфекции ВИЧ и методы их достижения
Цели лечения
  • Максимальная и длительная супрессия ВН 
  •  
  • Восстановление и/или предупреждение иммунологических нарушений
  • Улучшение качества жизни
  • Снижение летальности и смертности инфицированных ВИЧ
Методы достижения целей течения
  • Максимальная приверженность АРВТ
  • Рациональный выбор препаратов
  • Разработка долговременной программы лечения
  • Исследование чувствительности в определенных клинических ситуациях
Исследование резистентности к АРВП
Обоснование

Определение резистентности ВИЧ к АРВП является важным в выборе препаратов. В сочетании с детальной историей применения препаратов и попыткой достижения максимальной приверженности режиму это исследование помогает достичь максимального эффекта АРВТ. Во многих исследованиях лечения пациентов, которые уже принимали АРВП, была выявлена строгая закономерность между наличием резистентности к препаратам (обнаруженная с помощью определения генотипической или фенотипической резистентности) и неэффективностью супрессии репликации ВИЧ. Генотипическое исследование позволяет обнаружить резистентность, связанную с мутациями в определенных генах (кодирующих обратную транскриптазу или протеазу). Генотипическое исследование может быть закончено достаточно быстро — через 1−2 нед после получения образца. Интерпретация результатов исследования проводится на основании изучения частоты мутаций, вызванных определенными АРВП. Таким же образом выявляется резистентность к другим препаратам (см. http:/hiv-web.lanl.gov). Для интерпретации полученных результатов рекомендуется прибегать к консультации эксперта в области изучения резистентности ВИЧ.
Таблица 7. Положительные и отрицательные стороны применения режимов, сочетающих препараты различных классов
    
Режим
Положительные стороны
Отрицательные стороны
Осложнения лекарственного взаимодействия
Влияние на лечение в будущем
Режим ВААРВТ, основанный на ИП
  • Доказанная клиническая, вирусологическая и иммунологическая эффективность
  • Продолжительный эффект, иногда наблюдающийся даже при неполной супрессии вирусов
  • Резистентность, связана со множественными мутациями
  • Подавляет два механизма репликации вирусов (обратная транскриптаза и протеаза)
  • Могут быть трудности с применением препаратов и приверженностью лечению
  • Отдаленные побочные эффекты включают липодистрофию*, гиперлипидемию и устойчивость к инсулину
  • Значительное подавление активности цитохрома р450; ритонавир — наиболее мощный ингибитор, но этот эффект может быть вызван и другими ИП 
  •  
  • Сохранение ННИОТ для применения в случае неэффективности лечения
  • Резистентность к одному ИП приводит к перекрестной резистентности к другим ИП  
    •  
      Режим ВААРВТ, основанный на ННИОТ
      • Нет побочных эффектов, связанных с ИП 
      •  
      • Обычно легко переносится
    • Совместимость с режимами, использующими ИП в плане клинических исходов, неизвестна
    • Резистентность возникает при единичных или ограниченных мутациях
    • Редкое лекарственное взаимодействие по сравнению с ИП 
    •  
    • Возможность применения ИП в дальнейшем
    • Резистентность обычно приводит к перекрестной резистентности внутри класса ННИОТ
      • Режим трех НИОТ (сохранение ИП и ННИОТ)
        • Проще в использовании и выше приверженность к лечению по сравнению с ИП 
        •  
        • Отсутствие побочных эффектов, характерных для ИП и ННИОТ
        • Резистентность к 1 НИОТ не приводит к перекрестной резистентности внутри класса
      • Совместимость с режимами, включающими ИП, в отношении клинических результатов неизвестна
      • Длительная вирусологическая эффективность при высокой исходной ВН может быть недостаточной
      • Могут быть проблемы с применением обычно используемых лекарственных препаратов
      • Возможность применения ИП и ННИОТ в дальнейшем
      • Ограниченная перекрестная резистентность с НИОТ
        • * Некоторые побочные эффекты, обычно связанные с применением ИП, такие как липодистрофия, может быть связана не только с использованием режимов, содержащих ИП. Липодистрофия уже была описана, хотя в небольшом количестве наблюдений, у пациентов, получавших только НИОТ, и у пациентов без применения АРВТ.
          При фенотипическом исследовании проводится культивирование вирусов при различных концентрациях препаратов. Автоматическое определение (рекомбинантное фенотипирование), сравнительно недавно вошедшее в клиническую практику, продолжается в течение 2−3 нед. Фенотипическое исследование существенно дороже, чем генотипическое. Определяется концентрация препарата, которая подавляет репликацию вирусов (подавляющая концентрация — IC50 или IC90) на 50% или 90%. Величина IC50 исследуемых и референтных вирусов представляется как степень увеличения IC50 или степень резистентности. Так как уровень резистентности связан с неэффективностью препаратов, для интерпретации результатов этих исследований необходимо привлекать экспертов.
          Одним из недостатков гено- и фенотипического исследований является отсутствие системы оценки качества, высокая стоимость, недостаточная чувствительность при исследовании образцов с небольшим количеством вирусов. Если резистентные вирусы имеются, но их количество менее 10−20% всей популяции, они могут быть не обнаружены этими методами. Особенно это важно в тех случаях, когда данные чувствительности относятся к препаратам, которые пациент получал в прошлом, а не к тем, которые получает в настоящее время. Если резистентность развилась к препарату, который был недавно отменен, то она может оставаться у небольшой части вирусов, рост которых был подавлен. Поэтому исследование резистентности должно проводиться тогда, когда пациент получает определенный режим АРВТ, в этом случае данные, подтверждающие отсутствие резистентности, должны интерпретироваться с осторожностью в отношении предыдущего лечения.
          Таблица 8. Показания к началу АРВТ у пациентов с поздними стадиями инфекции ВИЧ
          Клиническая категория
          Количество CD4+ или уровень ВН
          Рекомендации
          Пациенты с клинической симптоматикой
          Любой уровень
          Лечить
          Бессимптомные
          CD4+ < 500/ мл, или ВН > 10000 (bDNA) или >20000 (RT-PCR)
          Лечение должно быть предложено.
          Настойчивая рекомендация начать лечение основана на прогнозе выживаемости (см. табл. 4) и желании пациента
          Бессимптомные
          CD4+ > 500/ мл, или РНК ВИЧ < 10000 (bDNA) или <20000 (RT-PCR)
          Многие эксперты предлагают воздержаться от лечения и наблюдать, другие эксперты — лечиться
          Некоторые эксперты предлагают пациентам с CD4+ 350−500/мкл или ВН < 10000 (bDNA) или <20000 (RT-PCR) наблюдаться.
          Применение исследования резистентности в клинической практике
          Определение резистентности может применяться при вирусологической неэффективности АРВТ (табл. 3) и при острой инфекции ВИЧ. Последние данные проспективного исследования подтвердили, что исследование резистентности актуально в условиях вирусологической недостаточности. В двух исследованиях было проведено сравнение эффективности лечения, когда смена режима лечения была основана на данных генотипической резистентности и клинических показателях. Результаты раннего вирусологического ответа оказались лучше в группе, в которой выбор препарата был основан на исследовании резистентности. В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании определение резистентности позволило повысить эффективность выбора препаратов при неэффективности АРВП (BII), а также у пациентов с недостаточным снижением ВН (BIII). Необходимо помнить, что вирусологическая неэффективность в условиях применения высокоэффективной АРВТ может быть связана с резистентностью к одному из компонентов режима и, возможно, позволит производить замену именно этого препарата, хотя данное предположение нуждается в клиническом подтверждении (“Показания к изменению неэффективного режима”). В настоящее время нет убедительных клинических данных, указывающих на преимущества одного (генотипического или фенотипического) из методов определения резистентности перед другим. Тем не менее рекомендуется применение одного из методов, хотя при сложных вариантах предшествующего лечения оба исследования могут дать важную и дополняющую друг друга информацию.
          Таблица 9. Рекомендуемые АРВТ для лечения подтвержденной инфекции ВИЧ
          В таблице содержатся рекомендации по использованию возможных режимов лечения для лиц, которые совсем не получали или получали ограниченную АРВТ. В соответствии с целью терапии приоритет имеют режимы, которые в клинических исследованиях доказали способность приводить к супрессии ВН (особенно у пациентов с невысокой ВН) и хорошему клиническому исходу (т.е. к задержке развития СПИД и смерти). Особое ударение сделано на режимах, которые сравнивались друг с другом и соответствуют критериям режимов, “строго рекомендованных”. Дополнительные пояснения даны в отношении количества таблеток, необходимых для приема в соответствующих режимах, кратности приема, диетологических требований, привычки, токсичности и взаимодействия препаратов по сравнению с другими режимами.
          Важно отметить, что все АРВП обладают токсичностью и побочными эффектами, включая те, которые относятся к категории “строго рекомендованных”. Необходимо ознакомиться с данными табл. 10−16 перед тем, как выбрать режим АРВТ.
          Подбор АРВ-режима осуществляется выбором одного из препаратов из колонок А и В. Препараты перечислены в алфавитном порядке.
          Строго рекомендуемые
          Колонка А
          Efavirenz
          Indinavir
          Nelfinavir
          Ritonavir + Saquinavir (мягкие* или твердые капсулы**)
          Колонка В
          Stavudine + Lamivudine
          Stavudine + Didanosine
          Zidovudine + Lamivudine
          Zidovudine + Didanosine
          Альтернативные препараты
          Колонка А
          Abacavir
          Amprenavir
          Delaverdine
          Nelfinavir + Saquinavir (мягкие капсулы)
          Nevirapine
          Ritonavir
          Saquinavir (мягкие капсулы)
          Колонка В
          Didanosine + Lamivudine
          Zidovudine + Zalcitabine
          Нет рекомендаций; недостаточно данных**
          Гидроксимочевина в комбинации с АРВП
          Ritonavir + Indinavir
          Ritonavir + Nelfinavir
          Не рекомендуемые, необходимо
          избегать (все виды монотерапии
          из колонок А и В***)
          Saquinavir (твердые капсулы****)
          Stavudine + Didanosine
          Zalcitabine + Lamivudine
          Zalcitabine + Stavudine Zalcitabine + Didanosine
          *Saquinavir — мягкие капсулы (Фортавазе); Saquinavir — твердые капсулы (Инвиразе).
          ** Эта категория включает препараты или комбинации, информация о применении которых очень ограничена для того, чтобы рекомендовать их к использованию.
          *** Монотерапия Zidovudine может использоваться у беременных женщин с низкой ВН и высоким количеством CD4+ для профилактики перинатальной передачи инфекции (см. “Показания у беременных женщин”).
          **** Использование Saquinavir — твердые капсулы (Инвираза) не рекомендуется, за исключением комбинации с ритонавиром.
          Доказана передача резистентности между штаммами ВИЧ, она может быть связана с низким вирусологическим ответом на АРВТ. Лечение острой инфекции ВИЧ приводит к улучшению иммунологического состояния, оптимизация АРВТ может быть достигнута с использованием данных о резистентности вирусов. Из-за более короткой продолжительности выполнения исследования генотипический метод имеет определенные преимущества, однако терапия может быть начата еще до получения результатов тестирования. Применение методов определения резистентности перед началом лечения пациентов с хронической инфекцией ВИЧ обычно не рекомендуется (DIII) из-за редкого выявления резистентных вирусов у пациентов, которые до этого не получали АРВТ. Это связано с тем, что современные методы не способны обнаруживать резистентность к препаратам, которая имелась у вирусов, вызвавших первичное инфицирование, из-за их небольшого количества и отсутствия воздействия АРВТ. Исследования резистентности преимущественно должны проводиться в тех случаях, когда ВН была связана с неоптимальным началом лечения.
          Общие рекомендации по исследованию резистентности вирусов у беременных не отличаются от таковых у небеременных женщин: острая фаза инфекции ВИЧ, вирусологическая неэффективность АРВТ, неоптимальное снижение ВН после начала АРВТ являются показаниями для исследования резистентности.
          Таблица 10. Характеристика нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
           
          Генерическое
          название
          Зидовудин (AZT, ZDV)
          Диданозид (ddI)
          Зальцитабин (ddC)
          Ставудин (d4T)
          Ламивудин (3ТС)
          Абакавир (ABC)
          Торговое название
          Ретровир
          Вайдекс
          Хивид
          Зерит
          Эпивир
          Зиаген
          Форма
          Капсулы по 100 мг 
          Таблетки по 300 мг 
          Раствор внутривенно
          10 мг/мл
          Раствор для перорального приема 10 мг/мл
          Таблетки по 25, 50, 100 мг
          Пакетики по 167, 250 мг 
           
          Таблетки по 0,375; 0,75 мг
          Капсулы по 15, 20, 30, 40 мг
          Таблетки по 150 мг,
          Раствор для перорального приема 10 мг/мл
          Таблетки по 300 мг
          Раствор для перорального приема 20 мг/мл
          Рекомендуемые дозировки
          200 мг 3 раза в день
          300 мг 2 раза в день
          с 3TC в виде препарата комбивир, по 1 таблетке 2 раза в день
          Таблетки: масса тела >60 кг: 200 мг 2 раза в день или 400 мг 1 раз в день;
          < 60 кг: 125 мг 2 раза в день или 250 мг 1 раз в день
          0,75 мг 3 раза в день
          Масса тела >60 кг: 40 мг 2 раза в день,
          < 60 кг: 30 мг 2 раза в день
          150 мг 2 раза в день; масса тела < 50 кг: 2 мг/кг
          2 раза в день или с ZVD в виде комбивира 2 раза в день
          300 мг 2 раза в день
          Влияние пищи на эффект
          Принимается вне связи с едой
          Прием пищи снижает уровень препаратов на 50%. Прием за 1/2 ч до или 1 ч после еды
          Принимается вне связи с едой
          Принимается вне связи
          с едой
          Принимается вне связи
          с едой
          Принимается вне связи
          с едой. Алкоголь снижает уровень ABC на 41%. На уровень алкоголя не влияет.
          Биодоступность per os, %
          60
          30−40
          85
          86
          86
          83
          Период полувыведения из крови, ч
          1,1 ч
          1,6 ч
          1,2 ч
          1,0 ч
          3−6 ч
          1,5 ч
          Период полувыведения из клетки, ч
          3 ч
          25−40 ч
          3 ч
          3,5 ч
          12 ч
          3,3 ч
          Элиминация
          Превращается в AZT-глюкуронид (GAZT)
          Выделяется почками в виде GAZT
          Выводится почками 50%
          Выводится почками 70%
          Выводится почками 50%
          Выводится почками в неизмененном виде
          Метаболизируется алкогольдегидрогеназой и глюкуронилтрансферазой. Почками выделяется 82% метаболитов.
          Побочные эффекты
          Супрессия костного мозга: анемия и нейтропения
          Субъективные жалобы:
          непереносимость со стороны ЖКТ, головная боль, нарушения сна, астения
          Лактацидоз со стеатозом печени — редкое, опасное осложнение. Токсичность сочетания с НИОТ
          Панкреатит*
          Периферическая нейропатия
          Тошнота, диарея.
          Лактацидоз со стеарозом печени-редкое опасное осложнение. Токсичность сочетания со всеми НИОТ
          Периферическая нейропатия
          Стоматит
          Лактацидоз со стеарозом печени-редкое опасное осложнение. Токсичность сочетания со всеми НИОТ
          Периферическая нейропатия
          Лактацидоз со стеарозом печени-редкое опасное осложнение. Токсичность сочетания со 
          семи НИОТ
          (Минимальная токсичность) Лактацидоз со стеарозом печени-редкое опасное осложнение. Токсичность сочетания со всеми НИОТ
          Гиперчувствительные реакции (могут быть фатальными); лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, недомогание или слабость, потеря аппетита**. Лактацидоз со стеарозом печени-редкое опасное осложнение. Токсичность сочетания со всеми НИОТ
          *Случаи тяжелого панкреатита наблюдались у пациентов, которые получали или не получали АРВП при лечении диданозином или в комбинации с другими препаратами, особенно ставудином или сочетанием ставудина и гидроксимочевины.
          **Пациенты, у которых развиваются симптомы гиперчувствительности (лихорадка, сыпь, усталость, тошнота, рвота, диарея и боли в животе), должны прекратить прием абакавира. Абакавир нельзя начинать принимать повторно, потому что в течение 1 ч могут появиться более тяжелые симптомы, в том числе гипотензия и смерть. Все случаи развития синдрома гиперчувствительности на абакавир должны регистрироваться.
          Подтвержденная инфекция
          Пациенты с подтвержденной инфекцией ВИЧ принадлежат к двум различным клиническим категориям: 1) пациенты с бессимптомной инфекцией или 2) с манифестной инфекцией (истощение, кандидоз, лихорадка более 2 нед), включая СПИД (согласно классификации CDC 1993 г.). Всем пациентам второй категории необходимо проводить АРВТ. Показания к АРВТ для первой категории пациентов сложны и будут обсуждены отдельно. Перед началом лечения пациенту необходимо провести следующие исследования:
          • Анамнез и объективный осмотр (AII).
          • Клиническое и биохимическое исследование крови (AII).
          • Определение количества CD4+ (AI).
          • Исследование уровня ВН (AI).
          Дополнительное обследование должно включать обычные тесты на ОИ (реакция Вассермана, туберкулиновый кожный тест, уровень антител класса IgG к токсоплазмам, гинекологический осмотр с исследованием мазка), если они до этого не были проведены, и другие (рентгенография органов грудной клетки, антитела к вирусу гепатита С, офтальмологическое исследование) [AII]. Определение антител к вирусному гепатиту В позволяет выделить пациентов, нуждающихся в вакцинации против этого заболевания, или подтвердить этиологию нарушения печеночных функций (AII), определение антител к ЦМВ может быть показано некоторым пациентам согласно «Наставлениям по профилактике оппортунистических инфекций у пациентов, инфицированных ВИЧ» (BII).
          Таблица 11. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
            
          Генерическое название
          Невирапин
          Дилавирдин
          Ифавиренц
          Торговое название
          Вирамун
          Рескриптор
          Сустива
                 
          Форма
          Таблетки по 200 мг;
          пероральная суспензия 50 мг/мл
          Таблетки по 100 мг
          Капсулы по 50, 100, 200 мг 
           
          Рекомендуемые дозы
          200 мг п/о 1 раза в день 14 дней, затем 200 мг п/о 2 раза в день
          400 мг п/о 3 раза в день (4 таблетки по 100 мг растворить в 250 мл воды). Принимать отдельно от ddI или антацидов через 1 ч
          600 мг п/о перед сном
          Влияние пищи на эффект
          Принимается вне связи с едой
          Принимается вне связи с едой
          Избегать приема после жирной пищи, снижение уровня на 50%
          Биодоступность при приеме per os
          > 90%
          85%
          Нет данных
          Период полувыведения, ч
          25−30 ч
          5,8 ч
          40−55 ч
          Элиминация
          Метаболизм — цитохром р450 (3А активатор), 80% выделяется с мочой (глюкуронизированные метаболиты; <5% в неизмененном виде), 10% — с калом
          Метаболизм — цитохром р450 (3А ингибитор), 51% выделяется с мочой (<5% в неизмененном виде), 44% — с калом
          Метаболизм — цитохром р450 (3А активатор/ингибитор) 14−34% выделяется с мочой(<1% в неизмененном виде), 16−61% — с калом
          Побочные эффекты
          Сыпь1, повышенный уровень трансаминаз, гепатит
          Сыпь1, повышенный уровень трансаминаз, головная боль
          Сыпь1, симптомы поражения ЦНС2, повышенный уровень трансаминаз, ложно положительный тест на каннабиноиды (вещества из конопли), тератогенность у обезьян3
          Взаимодействие
          с другими препаратами
          Табл. 11
          1В клинических исследованиях применение ННИОТ было прекращено из-за появления сыпи у 7% пациентов, получавших невирапин, 4,3% получавших делавирдин и у 1,7% получавших ифавиренц. Отдельные случаи синдрома Стивена-Джонсона описаны при использовании всех ННИОТ.
          2Могут наблюдаться: головокружение, сонливость, нарушения сна, ненормальные сны, спутанное сознание, бредовые идеи, нарушение концентрации внимания, амнезия, ажитация, деперсонализация, галлюцинации и эйфория. Общая частота развития любого из этих симптомов при использовании ифавиренца составила 52% по сравнению с 26% в контроле, у 2,6% ифавиренц был отменен из-за развития таких симптомов.
          3Нет данных относительно тератогенности других ННИОТ у нечеловекообразных приматов.
          Показания к началу лечения пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ
          Доказана эффективность АРВТ у пациентов с клиническими признаками ВИЧ и иммуносупрессией. Имеются теоретические предпосылки лечения пациентов с количеством CD4+ >500/мкл, клинические результаты длительного лечения пока не известны. Противоречивое отношение врачей и пациентов к АРВТ связано с тем, что высокая эффективность подавления вирусов и поддержание нормального числа CD4+ сочетаются со множеством побочных эффектов, которые могут приводить к отказу от лечения.
          В табл. 4 перечислены важнейшие факторы, влияющие на принятие решения о начале лечения пациентов с бессимптомным течением инфекции. В пользу начала лечения свидетельствуют реальность максимальной супрессии репликации вирусов, защиты функции иммунной системы, повышение качества и продолжительности жизни, снижения риска развития резистентности к препаратам (ранняя эффективная супрессия вирусов), снижение токсичности при лечении более сохранных пациентов и, возможно, снижение риска передачи вирусов. Аргументами против лечения являются влияние препаратов на качество жизни (неудобство приема и токсичность), риск развития резистентности, сужение спектра препаратов для дальнейшего лечения, риск передачи резистентности вирусов к протеазным ингибиторам (ИП) и другим препаратам, неизвестная продолжительность эффективности современных препаратов, отсутствие данных о токсичности препаратов при их постоянном применении. Поэтому решение о начале лечения пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ следует принимать с учетом согласия пациента и его понимания всей сложности принятия решения. При этом должны быть обсуждены следующие вопросы: 1) желание пациента начать лечение; 2) степень иммунологических нарушений (CD4+); 3) риск дальнейшего развития болезни (ВН) (см. табл. 5); 4) положительные и отрицательные стороны лечения пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ; 5) приверженность лечению (после обсуждения всех проблемных моментов). Следовательно, всем пациентам необходимо предлагать лечение. Оценку приверженности лечению целесообразно выяснить до его начала. Для достижения полного взаимопонимания целесообразности лечения необходимо убедить пациента в отсутствии альтернативы терапии тяжелого хронического заболевания. Поэтому для выработки согласованного плана лечения пациент должен быть максимально подробно информирован о своем состоянии, перспективах и цели лечения. Точное следование плану необходимо для оценки приверженности лечения и последующих рекомендаций по профилактике передачи инфекции половым и инъекционным путем.
          Таблица 12. Характеристика ингибиторов протеаз
                
          Генерическое название
          Индинавир
          Ритонавир
          Сагвинавир
          Нелфинавир
          Ампренавир
          Торговое название
          Криксиван
          Норвир
          Инвиразе
          Фортовазе
          Вирасепт
          Агенеразе
          Форма
          Капсулы по 200, 400 мг 
           
          Капсулы по 100 мг *
          Раствор для перорального применения 600 мг/ 7,5 мл
          Капсулы по 200 мг 
           
          Капсулы по 200 мг 
           
          Таблетки по 250 мг 
           
          Таблетки по 50 мг и 150 мг;
          раствор для перорального применения 15 мг/мл, раствор и таблетки не эквивалентны при замене мл на мг
          Рекомендуемые дозировки
          800 мг через 8 ч 
          Отдельно от ddI через 1 ч
          600 мг через 12 ч**
          Отдельно от ddI через 2 ч
          400 мг 2 раза в день с ритонавиром;
          инвиразе не рекомендуется принимать с другими препаратами
          1200 мг 3 раза в день***
          750 мг 3 раза в день или 1250 мг 2 раза в день
          1200 мг 2 раза в день

          Влияние пищи на эффект
          Снижает уровень на 77%
          Принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды; возможен прием с нежирным молоком или нежирной пищей
          Снижает уровень на 15%
          Принимают с едой, что может повысить переносимость
          Еда не влияет, если принимают с ритонавиром
          Уровень повышается в 6 раз, принимать с большим количеством пищи
          Уровень повышается в 2−3 раза
          Принимать с едой или закуской
          Жирная пища снижает уровень под ФКК на 21%, может приниматься с или без еды, избегать жирной пищи
          Биодоступность при приеме per os
          30%
          Не определена
          Твердые капсулы: 4% нет закономерностей
          Мягкие капсулы (не определена)
          20−80%
          Не определена у человека
          Период полувыведения, ч
          1,5−2
          3−5
          1−2 
           
          1−2 
           
          3,5−5
          7,1−10,6
          Пути метаболизма
          Цитохром р450, 3А4 ингибитор (меньше, чем ритонавир)
          Цитохром р450, 3А4> 2D6, Мощный ингибитор 3А4
          Цитохром р450, ингибитор 3А4 (меньше, чем ритонавир)
          Цитохром р450, 3А4 ингибитор, меньше, чем ритонавир
          Цитохром р450, 3А4 ингибитор, меньше, чем ритонавир
          Цитохром р450, 3А4 ингибитор, меньше, чем ритонавир, так же как индинавир и нелфинавир
          Хранение
          При комнатной температуре
          Капсулы в холодильнике*, п/о раствор не замораживать
          При комнатной температуре
          Охлаждать или хранить при комнатной температуре (до 3 мес)
          При комнатной температуре
          При комнатной температуре
          Побочные эффекты
          Нефролитиаз
          Тошнота, плохая переносимость желудочно-кишечным трактом
          Лабораторные: повышением непрямого билирубина
          Головная боль, астения, нерезкое зрение, головокружение, сыпь, металлический вкус, тромбоцитопения
          Гипергликемия1
          Перераспределение жира и липидного обмена2
          Повышение частоты усиленного кровотечения у пациентов с гемофилией
          Плохая переносимость желудочно-кишечным трактом
          Парестезии (опоясывающие или конечностей)
          Гепатит
          Астения
          Нарушения вкуса
          Лабораторные: повышение уровня триглицеридов более 200%, уровня транаминаз, креатинфосфокиназы и мочевой кислоты
          Гипергликемия
          Перераспределение жира и липидного обмена2
          Повышение частоты усиленного кровотечения у пациентов с гемофилией
          Плохая переносимость желудочно-кишечным трактом, тошнота и диарея
          Головная боль
          Повышение активности трансаминаз
          Гипергликемия
          Перераспределение жира и липидного обмена2
          Повышение частоты усиленного кровотечения у пациентов с гемофилией
          Плохая переносимость желудочно-кишечным трактом, тошнота и диарея, боли в животе, диспепсия
          Головная боль
          Повышение активности трансаминаз
          Гипергликемия1
          Перераспределение жира и нарушение уровня липидов2 Возможно учащение эпизодов кровотечения у пациентов с гемофилией
          Диарея. Гипергликемия1 Перераспределение жира и нарушение уровня2
          Возможно учащение эпизодов кровотечения у пациентов с гемофилией
          Плохая переносимость желудочно-кишечным трактом, тошнота, рвота и диарея
          Сыпь
          Парестезии во рту
          Лабораторные: повышение значений функциональных тестов.
          Гипергликемия1
          Перераспределение жира и нарушение уровня липидов2 Возможно учащение эпизодов кровотечения у пациентов с гемофилией
          Взаимодействие с другими препаратами — см. табл. 14
          *Ритонавир в капсулах сейчас не выпускается.
          **Увеличение дозы для ритонавира: 1−2−й день: 300 мг 2 раза в день; 3−5−й день: 400 мг 2 раза в день; 6−13−й день: 500 мг 2 раза в день; 14−й день: 600 мг 2 раза в день.
          При комбинации: сагвинавир 400 мг 2 раза в день + ритонавир 400 мг 2 раза в день.
          1Случаи тяжелой гипергликемии наблюдаются у пациентов с предшествующим диабетом, в случае острого возникновения диабета развивается диабетический кетоацидоз, который описан при назначении всех ПИ.
          2Перераспределение жира и нарушение обмена липидов нарастает при использовании ПИ.
          Прекращение приема ПИ может потребоваться для обратного перераспределения жира.
          Пациенты с гиперглицидемией или гиперхолестеринемией должны быть обследованы на предмет риска сердечно-сосудистых заболеваний и панкреатита. Профилактика включает изменение диеты, применение препаратов, снижающих всасывание жира или прекращение приема ИП.

          Поделиться:




          Комментарии
          Смотри также
          25 мая 2002  |  00:05
          Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека Январь 2000 г. Часть вторая
          Этот документ разработан Группой экспертов по лечению инфекции ВИЧ при содействии Министерства здравоохранения и Фонда семьи Henry J. Kaiser. Документ содержит рекомендации по клиническому использованию АРВП в лечении взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ. Наставлений по применению АРВП в педиатрической практике в данном документе нет.
          25 мая 2002  |  00:05
          Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека Январь 2000 г. Часть 3.
          Рекомендации по изменению лечения определяются специальными показаниями. При достижении предполагаемых вирусологических целей у пациентов, которые плохо переносят данный режим или имеют проявления токсичности, необходимо провести замену на препарат той же группы, отличающийся меньшей токсичностью.
          25 мая 2002  |  00:05
          Вирусы простого герпеса у человека
          Первые проявления заболевания могут возникнуть в любом возрасте, однако так называемый первичный герпес чаще наблюдается у детей и лиц молодого возраста через 2–4 нед после контакта с вирусом и характеризуется выраженной симптоматикой. Клинические проявления рецидива, как правило, менее выражены.
          25 мая 2002  |  00:05
          Рациональная терапия инфекций, передаваемых половым путем
          Инфекционные болезни, передаваемые половым путем (ИППП), являются частью инфекционной патологии и известны человеку с незапамятных времен. По крайней мере, о заболевании, очень напоминающем гонорею (истечение из уретры у мужчин), Гиппократ писал еще в V веке до н. э., а уже во II веке Гален описал полную клинику этого заболевания и ввел термин гонорея
          25 мая 2002  |  00:05
          Антибактериальная терапия острого цистита
          Острый цистит (воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря) относят к наиболее частым заболеваниям в урологии. При неосложненных циститах поражается только слизистая оболочка мочевого пузыря без глубокой инвазии микроорганизмов в подслизистый слой.