Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных вирусом иммунодефицита человека Январь 2000 г. Часть первая

Введение
Этот документ разработан Группой экспертов по лечению инфекции ВИЧ при содействии Министерства здравоохранения и Фонда семьи Henry J. Kaiser. Документ содержит рекомендации по клиническому использованию АРВП в лечении взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ. Наставлений по применению АРВП в педиатрической практике в данном документе нет. Патогенез инфекции ВИЧ, вирусологические и иммунологические принципы использования АРВП являются общими как для взрослых, так и для детей, поэтому подобные подходы могут использоваться и в лечении детей. Однако наличие определенных педиатрических проблем требует создания специального документа.
Наставления предназначены для врачей и работников здравоохранения, связанных с применением АРВТ у взрослых и подростков, служат дополнением к принципам терапии инфекции ВИЧ, сформулированным Национальным институтом здоровья (NIH). Однако из-за быстрого развития этой области науки, появления новых препаратов и клинических данных об использовании уже существующих возможны определенные изменения в выборе препаратов. Поэтому Рабочая Группа по АРВП проводит ежемесячные заседания, рассматривает новые данные и рекомендует внесение изменений в документ. Копии этого документа можно найти в Интернете на сайте http://www.hivatis.org. Данные рекомендации не заменяют мнения врача-эксперта в области лечения пациентов с инфекцией ВИЧ. Группа считает необходимым, чтобы лечение пациентов ВИЧ проводили врачи с большим опытом в этой области, если не на постоянной, то хотя бы на периодической основе, для решения кардинальных вопросов.
Таблица 1. Схема рейтингов для разработки рекомендаций для клинической практики

Достоверность рекомендаций
А. Высокая, должна всегда выполняться
B. Средняя, должна обычно выполняться
C. Необязательная
D. Обычно может не выполняться
E. Никогда не выполняется
Качество доказательств, использованных в рекомендациях
I. По крайней мере одно рандомизированное исследование с оценкой клинических результатов.
II. Клиническoе исследование без оценки результатов изменения лабораторных показателей.
III. Мнение эксперта.

Каждая рекомендация сопровождается оценкой, включает букву и римскую цифру (табл. 1). Буква указывает обоснованность рекомендаций, римская цифра отражает характер доказательства. Таким образом, рекомендации, основанные на данных испытаний с оценкой клинического результата лечения, рассматриваются отдельно от рекомендаций, основанных на динамике иммунологических показателей или ВН. При отсутствии данных клинических испытаний рекомендации основывались на мнении экспертов. Необходимо отметить, что большинство данных по использованию АРВП было получено в исследованиях, проведенных у мужчин молодого и среднего возраста.
Таблица 2. Показания для исследования вирусной нагрузки*

В документе содержатся сведения о важности определения уровня ВН, количестве CD4⁺, применении изучения резистентности к АРВП; о показаниях к началу АРВТ инфекции ВИЧ; рассмотрено лечение пациентов с поздними стадиями болезни; показания к прерыванию и изменению терапии, выбор препаратов; лечение острой инфекции ВИЧ; показания к АРВТ подростков и беременных женщин.

как руководящего принципа лечения
Для принятия решения о начале или изменении АРВТ должны учитываться ВН, количество CD4⁺ и клиническое состояние пациента. Результаты лабораторных данных дают важную информацию о вирусологическом и иммунологическом статусе пациента, риске развития СПИД. Для определения прогноза и проведения мониторинга терапевтической эффективности FDA рекомендует применять измерение ВН только методом RT-PCR («Roche»). Многократные исследования (более 5000 пациентов) по определению ВН показали достоверную зависимость клинического состояния и выживания в зависимости от величины исходной ВН. Эти соотношения наблюдались во всем диапазоне исходных показателей ВН и количества CD4⁺ до начала лечения. Поэтому ВН — необходимый параметр для принятия решения о начале или изменении АРВТ. Количественное измерение ВН должно быть выполнено при первичной диагностике ВИЧ и, если лечение не проводится (AIII), повторяться каждые 3−4 мес (табл. 2). Количество CD4⁺ должно определяться в момент диагностики инфекции, а затем каждые 3−6 мес (AIII). Эти интервалы между исследованиями являются рекомендуемыми и могут изменяться индивидуально. Измерение ВН необходимо проводить непосредственно перед началом АРВТ и через 2−8 нед (AIII) после начала лечения. Повторное измерение позволяет оценить начальную эффективность терапии по величине снижения ВН (~ 1,0 log) к 2−8−й нед. К 16−20−й нед ВН должна уменьшиться еще и у большинства пациентов оказаться ниже предела разрешения метода (< 500 копий /мл). Быстрота снижения и исчезновения ВН зависит от количества CD4⁺, начальной ВН, мощности и точности соблюдения режима, предшествующей АРВТ, наличия оппортунистических инфекций (ОИ). Индивидуальные различия должны учитываться при контроле эффекта терапии, однако недостаточное снижение величины ВН требует переоценки указанных факторов, в том числе соблюдения режима терапии (приверженности), исключения возможности низкого всасывания препарата, повторного исследования ВН для подтверждения отсутствия положительной динамики и необходимости изменения режима лечения. В процессе лечения исследование ВН необходимо повторять каждые 3−4 мес для оценки эффективности терапии (AII). После 6 мес оптимальной терапии ВН должна отсутствовать, т.е. быть ниже 50 копий/мл. Имеются данные клинических исследований, свидетельствующие о том, что ВН ниже 50 копий/мл была выявлена при более полном и длительном подавлении вирусов по сравнению со снижением ВН до 50−500 копий/мл. Если ВН остается через 16−20 нед лечения, необходимо повторить измерение для подтверждения результата, а затем внести изменения в режим лечения в соответствии с разделом «Показания к изменению неэффективного режима» (BIII).
Таблица 4. Негативные и позитивные стороны раннего начала АРВТ инфицированных ВИЧ без клинических признаков

Для принятия решения о начале лечения количество CD4⁺ и ВН должны быть исследованы дважды для гарантии точности и воспроизводимости (BIII). Однако у пациентов с клиническими признаками ВИЧ АРВТ следует начинать после первого исследования ВН для предотвращения необоснованной задержки лечения. Признано, что требование двух измерений ВН может увеличивать материальные затраты, однако, по мнению Группы, обеспечивает надежность информации для последующего лечения пациента. ВН не измеряют в течение или ранее 4 нед после любой интеркуррентной инфекции, обострения хронического заболевания или иммунизации. Из-за различий тест-систем разных производителей подтверждающий ВН тест должен быть проведен в той же лаборатории с использованием той же техники для гарантии воспроизводимости результата.
Таблица 5. Риск развития СПИД при определенных стадиях заболевания в группе гомосексуалистов на основании прогностических уровней количества CD4⁺ Т-клеток и ВН*

Достоверным изменением ВН считается не менее чем трехкратное (0,5 log) снижение или увеличение уровня. Существенное уменьшение количества CD4⁺ составляет снижение более чем на 30 % от нормативного абсолютного количества клеток и 3 % от относительного показателя. В одном исследовании выявлено разнонаправленное изменение количества CD4⁺ и ВН у 20 % пациентов. Такие данные усложняют принятие решения относительно АРВТ и могут быть связаны со множеством факторов, влияющих на определение ВН. В общем, ВН и ее динамика кажутся более информативными относительно выбора АРВТ, чем количество CD4⁺, однако имеются исключения из этого правила (см. «Показания к изменению неэффективного режима»). В большинстве таких случаев необходима консультация эксперта.

Исследование резистентности к АРВП
Обоснование
Определение резистентности ВИЧ к АРВП является важным в выборе препаратов. В сочетании с детальной историей применения препаратов и попыткой достижения максимальной приверженности режиму это исследование помогает достичь максимального эффекта АРВТ. Во многих исследованиях лечения пациентов, которые уже принимали АРВП, была выявлена строгая закономерность между наличием резистентности к препаратам (обнаруженная с помощью определения генотипической или фенотипической резистентности) и неэффективностью супрессии репликации ВИЧ. Генотипическое исследование позволяет обнаружить резистентность, связанную с мутациями в определенных генах (кодирующих обратную транскриптазу или протеазу). Генотипическое исследование может быть закончено достаточно быстро — через 1−2 нед после получения образца. Интерпретация результатов исследования проводится на основании изучения частоты мутаций, вызванных определенными АРВП. Таким же образом выявляется резистентность к другим препаратам (см. http:/hiv-web.lanl.gov). Для интерпретации полученных результатов рекомендуется прибегать к консультации эксперта в области изучения резистентности ВИЧ.
Таблица 7. Положительные и отрицательные стороны применения режимов, сочетающих препараты различных классов

При фенотипическом исследовании проводится культивирование вирусов при различных концентрациях препаратов. Автоматическое определение (рекомбинантное фенотипирование), сравнительно недавно вошедшее в клиническую практику, продолжается в течение 2−3 нед. Фенотипическое исследование существенно дороже, чем генотипическое. Определяется концентрация препарата, которая подавляет репликацию вирусов (подавляющая концентрация — IC50 или IC90) на 50% или 90%. Величина IC50 исследуемых и референтных вирусов представляется как степень увеличения IC50 или степень резистентности. Так как уровень резистентности связан с неэффективностью препаратов, для интерпретации результатов этих исследований необходимо привлекать экспертов.
Одним из недостатков гено- и фенотипического исследований является отсутствие системы оценки качества, высокая стоимость, недостаточная чувствительность при исследовании образцов с небольшим количеством вирусов. Если резистентные вирусы имеются, но их количество менее 10−20% всей популяции, они могут быть не обнаружены этими методами. Особенно это важно в тех случаях, когда данные чувствительности относятся к препаратам, которые пациент получал в прошлом, а не к тем, которые получает в настоящее время. Если резистентность развилась к препарату, который был недавно отменен, то она может оставаться у небольшой части вирусов, рост которых был подавлен. Поэтому исследование резистентности должно проводиться тогда, когда пациент получает определенный режим АРВТ, в этом случае данные, подтверждающие отсутствие резистентности, должны интерпретироваться с осторожностью в отношении предыдущего лечения.

Применение исследования резистентности в клинической практике
Определение резистентности может применяться при вирусологической неэффективности АРВТ (табл. 3) и при острой инфекции ВИЧ. Последние данные проспективного исследования подтвердили, что исследование резистентности актуально в условиях вирусологической недостаточности. В двух исследованиях было проведено сравнение эффективности лечения, когда смена режима лечения была основана на данных генотипической резистентности и клинических показателях. Результаты раннего вирусологического ответа оказались лучше в группе, в которой выбор препарата был основан на исследовании резистентности. В проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании определение резистентности позволило повысить эффективность выбора препаратов при неэффективности АРВП (BII), а также у пациентов с недостаточным снижением ВН (BIII). Необходимо помнить, что вирусологическая неэффективность в условиях применения высокоэффективной АРВТ может быть связана с резистентностью к одному из компонентов режима и, возможно, позволит производить замену именно этого препарата, хотя данное предположение нуждается в клиническом подтверждении (“Показания к изменению неэффективного режима”). В настоящее время нет убедительных клинических данных, указывающих на преимущества одного (генотипического или фенотипического) из методов определения резистентности перед другим. Тем не менее рекомендуется применение одного из методов, хотя при сложных вариантах предшествующего лечения оба исследования могут дать важную и дополняющую друг друга информацию.
Таблица 9. Рекомендуемые АРВТ для лечения подтвержденной инфекции ВИЧ

Доказана передача резистентности между штаммами ВИЧ, она может быть связана с низким вирусологическим ответом на АРВТ. Лечение острой инфекции ВИЧ приводит к улучшению иммунологического состояния, оптимизация АРВТ может быть достигнута с использованием данных о резистентности вирусов. Из-за более короткой продолжительности выполнения исследования генотипический метод имеет определенные преимущества, однако терапия может быть начата еще до получения результатов тестирования. Применение методов определения резистентности перед началом лечения пациентов с хронической инфекцией ВИЧ обычно не рекомендуется (DIII) из-за редкого выявления резистентных вирусов у пациентов, которые до этого не получали АРВТ. Это связано с тем, что современные методы не способны обнаруживать резистентность к препаратам, которая имелась у вирусов, вызвавших первичное инфицирование, из-за их небольшого количества и отсутствия воздействия АРВТ. Исследования резистентности преимущественно должны проводиться в тех случаях, когда ВН была связана с неоптимальным началом лечения.
Общие рекомендации по исследованию резистентности вирусов у беременных не отличаются от таковых у небеременных женщин: острая фаза инфекции ВИЧ, вирусологическая неэффективность АРВТ, неоптимальное снижение ВН после начала АРВТ являются показаниями для исследования резистентности.

Подтвержденная инфекция
Пациенты с подтвержденной инфекцией ВИЧ принадлежат к двум различным клиническим категориям: 1) пациенты с бессимптомной инфекцией или 2) с манифестной инфекцией (истощение, кандидоз, лихорадка более 2 нед), включая СПИД (согласно классификации CDC 1993 г.). Всем пациентам второй категории необходимо проводить АРВТ. Показания к АРВТ для первой категории пациентов сложны и будут обсуждены отдельно. Перед началом лечения пациенту необходимо провести следующие исследования:

Дополнительное обследование должно включать обычные тесты на ОИ (реакция Вассермана, туберкулиновый кожный тест, уровень антител класса IgG к токсоплазмам, гинекологический осмотр с исследованием мазка), если они до этого не были проведены, и другие (рентгенография органов грудной клетки, антитела к вирусу гепатита С, офтальмологическое исследование) [AII]. Определение антител к вирусному гепатиту В позволяет выделить пациентов, нуждающихся в вакцинации против этого заболевания, или подтвердить этиологию нарушения печеночных функций (AII), определение антител к ЦМВ может быть показано некоторым пациентам согласно «Наставлениям по профилактике оппортунистических инфекций у пациентов, инфицированных ВИЧ» (BII).

Показания к началу лечения пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ
Доказана эффективность АРВТ у пациентов с клиническими признаками ВИЧ и иммуносупрессией. Имеются теоретические предпосылки лечения пациентов с количеством CD4⁺ >500/мкл, клинические результаты длительного лечения пока не известны. Противоречивое отношение врачей и пациентов к АРВТ связано с тем, что высокая эффективность подавления вирусов и поддержание нормального числа CD4⁺ сочетаются со множеством побочных эффектов, которые могут приводить к отказу от лечения.
В табл. 4 перечислены важнейшие факторы, влияющие на принятие решения о начале лечения пациентов с бессимптомным течением инфекции. В пользу начала лечения свидетельствуют реальность максимальной супрессии репликации вирусов, защиты функции иммунной системы, повышение качества и продолжительности жизни, снижения риска развития резистентности к препаратам (ранняя эффективная супрессия вирусов), снижение токсичности при лечении более сохранных пациентов и, возможно, снижение риска передачи вирусов. Аргументами против лечения являются влияние препаратов на качество жизни (неудобство приема и токсичность), риск развития резистентности, сужение спектра препаратов для дальнейшего лечения, риск передачи резистентности вирусов к протеазным ингибиторам (ИП) и другим препаратам, неизвестная продолжительность эффективности современных препаратов, отсутствие данных о токсичности препаратов при их постоянном применении. Поэтому решение о начале лечения пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ следует принимать с учетом согласия пациента и его понимания всей сложности принятия решения. При этом должны быть обсуждены следующие вопросы: 1) желание пациента начать лечение; 2) степень иммунологических нарушений (CD4⁺); 3) риск дальнейшего развития болезни (ВН) (см. табл. 5); 4) положительные и отрицательные стороны лечения пациентов с бессимптомной инфекцией ВИЧ; 5) приверженность лечению (после обсуждения всех проблемных моментов). Следовательно, всем пациентам необходимо предлагать лечение. Оценку приверженности лечению целесообразно выяснить до его начала. Для достижения полного взаимопонимания целесообразности лечения необходимо убедить пациента в отсутствии альтернативы терапии тяжелого хронического заболевания. Поэтому для выработки согласованного плана лечения пациент должен быть максимально подробно информирован о своем состоянии, перспективах и цели лечения. Точное следование плану необходимо для оценки приверженности лечения и последующих рекомендаций по профилактике передачи инфекции половым и инъекционным путем.