Фармакологическое действие: Иммунодепрессивный препарат.
Механизм действия заключается в способности блокировать быструю активацию Т-лимфоцитов и ингибировать синтез цитокинов (особенно интерлейкина-2), или же активировать их гены на уровне транскрипции. Изучение механизма действия препарата показало, что терапевтическая эффективность циклоспорина наступает только после определенной трансформации в организме человека (pro-drug). Циклоспорин связывается с внутриклеточным протеином циклофилином и образует комплекс, который, в свою очередь связывается с внутриклеточной фосфатазой — кальцинейрином и ингибирует активность ферментов последней, что является необходимым для активации цитоплазматической подединицы ядерного фактора активированных Т-лимфоцитов (NFAT). Неактивированная клеточная составляющая NFAT не может проникнуть в ядро, в результате чего блокируется созревание NFAT и управляемая ею транскрипция гена интерлейкина-2.
Циклоспорин обладает выраженным иммунодепрессивным эффектом на лимфоциты. Он ингибирует реакции, опосредованные клетками, включая иммунитет в отношении к аллотрансплантанту, замедленную кожную гиперчувствительность, реакцию между реципиентом и трансплантантом, а также образование Т-зависимых антител.
Циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. Он не оказывает нежелательного воздействия на кроветворение, а также не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, находившиеся на лечении циклоспорином, менее предрасположены к инфекциям, чем при лечении другими иммуносупрессивными препаратами. Циклоспорин способствует длительной жизнеспособности трансплантированной ткани.
Фармакокинетика: Всасывание
Первичным местом абсорбции являются двенадцатиперстная и тощая кишка, далее абсорбция циклоспорина происходит в подвздошной кишке и толстой кишке. После приема препарата внутрь Cmax в крови достигается через 1−6 ч. Оптимальные долинейные уровни циклоспорина, при которых наличие нежелательных воздействий и риска развития отторжения трансплантируемой ткани минимальны, находятся в диапазоне 300−800 нг/мл (при измерении концентрации циклоспорина в крови методом РИА).
Средняя биодоступность циклоспорина составляет 30%. Наличие цитохрома Р4503А в стенке кишки приводит к понижению биодоступности препарата, так как происходит метаболизация циклоспорина еще до момента его поступления в кровь. Биодоступность препарата повышается при повышенном уровне триглицеридов в сыворотке и понижается при повышенном уровне гемоглобина.
Абсорбция циклоспорина понижается при наличии диареи и повышается при повышенной скорости опорожнения желудка. Значительное влияние на абсорбцию циклоспорина оказывает длина тонкой кишки, а также функциональное состояние кишечника, болезнь Крона, энтерит в результате проведенной химиотерапии и облучения.
Количество абсорбированного циклоспорина ниже у пациентов негроидной расы (приблизительно 30%), по сравнению с пациентами белой расы (приблизительно 39%).
Распределение
Приблизительно 33−47% циклоспорина находится в плазме крови, из них 90% связывается с белками плазмы, прежде всего липопротеинами. 4−9% циклоспорина находится в лимфоцитах, 5−12% в гранулоцитах и 41−58% в эритроцитах. Самые высокие концентрации циклоспорина наблюдаются в жировых тканях и поджелудочной железе. Vd циклоспорина находится в диапазоне 3.5−13 л/кг. У женщин Vd немного выше, чем у мужчин из-за большего содержания жировой массы. Отмечено выделение препарата с грудным молоком.
Метаболизм
Циклоспорин метаболизируется в печени, а также внепеченочными ферментными системами, с участием реакций микросомального окисления и реакций конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами.
Выведение
Выведение препарата из организма происходит, главным образом, с желчью.
Дозировка: Устанавливают индивидуально. Выбор начальной дозы и коррекция режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом концентрации циклоспорина в крови, определяемой ежедневно. Препарат следует принимать регулярно с интервалом в 12 ч, соблюдая одинаковую зависимость от приема пищи (перед — во время — или после еды).
За час до приема Консупрена не рекомендуется пить грейпфрутовый сок.
При трансплантации органов лечение препаратом Консупрен рекомендуется начать не позднее, чем за 12 ч до начала операции. Дозу 10−15 мг/кг/сут следует разделить на 2 половины и принимать с интервалом в 12 ч. Данную суточную дозу следует применять на протяжении 1−2 недель после операции, затем следует постепенно снижать дозу, в зависимости от уровня циклоспорина в крови, до поддерживающей в пределах от 2 до 6 мг/кг/сут, разделенной на двухкратный прием соответственно. В случае применения препарата Консупрен вместе с другими иммунодепрессивными препаратами, возможно в начале лечения назначение более низких доз (3−6 мг/кг/сут).
За сутки перед трансплантацией костного мозга применяется доза 12.5−15 мг/кг/сут. В последующем поддерживающая терапия должна проводится на протяжении не менее 3 мес (предпочтительнее 6 мес). Затем дозу следует постепенно снижать до полного окончания лечения по истечении 1 года после проведения трансплантации. Суточную дозу препарата следует разделить на 2 приема с интервалом в 12 ч. После прекращения приема Консупрена иногда наблюдаются реакции трансплантант-против-хозяина, в этих случаях рекомендуется продолжить лечение препаратом, после чего, обычно, наступает положительный эффект.
В начале лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, полимиозита следует принимать дозу 3.5 мг/кг/сут, поделенную на 2 приема с интервалом в 12 ч. В случае недостаточного эффекта возможно постепенное увеличение дозы максимально до 5 мг/кг/сут. На протяжении поддерживающей терапии доза подбирается индивидуально, в зависимости от клиники течения заболевания и переносимости. Препарат Консупрен можно назначать вместе с низкими дозами глюкокортикоидов и/или с НПВС. Для достижения полного эффекта при применении препарата Консупрен длительность лечения может составлять 12 недель.
В целях достижения ремиссии при лечении эндогенного увеита рекомендуется применять дозу в 5 мг/кг/сут, разделенную на 2 суточные дозы с интервалом в 12 час. После достижения терапевтического эффекта дозу можно снижать до 0.5−1 мг/кг/сут. В тех случаях, когда наблюдается ухудшение клинического состояния, возможно продолжить терапию с постепенным уменьшением дозы в 4−недельных интервалах до дозы в 2.5 мг/кг/сут. В тех случаях, когда после понижения дозы, наблюдается повышение активности воспаления, дозу необходимо увеличить до того уровня, на котором противовоспалительная эффективность была достаточной. Консупрен можно принимать вместе с глюкокортикостероидами, в случаях, когда монотерапия последними была неэффективной.
Если на протяжении 3 мес терапии препаратом Консупрен не было достигнуто желаемого эффекта, следует перейти на другое лечение.
В случае нормальной функции почек, в целях достижения ремиссии при лечении нефротического синдрома, рекомендуется применение дозы 5 мг/кг/сут при постепенном снижении до минимально эффективного количества. При наличии нарушений функции почек (уровень креатинина в сыворотки превышает 140 мколь/л) начальная доза не должна превышать 2.5 мг/кг/сут. В последующем дозы следует корректировать в зависимости от эффекта (протеинурия) и уровня креатинина в сыворотке, однако, доза у взрослых пациентов не должна превышать 5 мг/кг/сут. Препарат Консупрен можно принимать вместе с низкими дозами глюкокортикоидов, в случаях резистентности к монотерапии последними.
При неэффективности терапии Консупреном на протяжении 3 мес, лечение следует прекратить.
В целях достижения ремиссии при лечении псориаза рекомендуется применять начальную дозу 2.5 мг/кг/сут, разделенную на 2 приема с интервалом в 12 ч. В случаях недостаточной эффективности через месяц от начала лечения, возможно увеличение суточной дозы максимально до 5 мг/кг/сут.
Лечение препаратом Консупрен следует прекратить, если не наблюдалось достаточного эффекта на протяжении 6 недельного курса терапии в дозе 5 мг/кг/сут. Пациентам, состояние которых требует быстрого достижения эффекта, начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг/сут.
Консупрен в форме раствора для приема внутрь можно назначать детям старше 1 года в таких же дозировках, как и для взрослых пациентов. Возможно также применение более высоких дозировок, по сравнению с дозами у взрослых.
Пожилым больным Консупрен следует назначать с осторожностью и более часто контролировать уровень креатинина в сыворотке и уровень циклоспорина в крови, учитывая возможное снижение функции почек.
Пациентам, находящимся на гемодиализе не требуется коррекции дозы Консупрена.
Правила приготовления раствора для приема внутрь
Необходимое количество раствора отмеривают при помощи прилагаемой пипетки-дозатора и добавляют в воду, фруктовый сок (за исключением грейпфрутового) или молочный напиток в соотношении 1:20. При приготовлении раствора не следует использовать пластмассовую посуду. Приготовленный раствор следует выпить сразу весь, наружные части пипетки-дозатора после этого высушить бумажной салфеткой и поместить ее в защитный футляр. Не следует мыть пипетку-дозатор водой, спиртом или другой жидкостью. Использовать пипетку можно только в сухом виде.
Передозировка: Сведения о передозировке препарата Консупрен ограничены.
При необходимости следует проводить симптоматическую терапию. Следует отметить, что циклоспорин можно удалить из организма применяя неспецифические методы, в частности, промывание желудка. Применение гемодиализа или гемоперфузии неэффективно.
Лекарственное взаимодействие: При одновременном применении Консупрена с ингибиторами АПФ, противовирусными препаратами, антибиотиками группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицином B, триметопримом, ко-тримоксазолом, ципрофлоксацином, мелфаном, НПВС повышается нефротоксичность Консупрена.
Консупрен при одновременном применении повышает эффект хинидина и его производных, теофиллина и его производных, вальпроата натрия и его производных.
Пероральные контрацептивы, противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол, кетоконазол), метронидазол, ГКС, макролиды (эритромицин, кларитомицин), пристинамицин, блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, нимодипин, никардипин, верапамил), фторхинолоны, блокаторы гистаминовых Н2−рецепторов (ранитидин, циметидин), а также доксициклин, пропафенон способны повышать концентрацию циклоспорина в крови за счет ингибирования ферментов, принимающих участие в метаболизме и экскреции циклоспорина (цитохром Р4503А).
Противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин), барбитураты, бензодиазепины, бутирофенон и его производные, аминоглютетимид, эстрогены и комбинированные эстроген-гестагенные лекарственные препараты, фенотиазин и его производные, рифампицин, изониазид, метамизол, а также сульфамидин или триметоприм способны понижать концентрацию циклоспорина в крови за счет индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме и экскреции циклоспорина (цитохром Р4503А).
При одновременном применении с ловастатином, колхицином повышается риск развития миопатии.
При сочетанной терапии консупрен/имипенем/циластин необходимо учитывать возможность повышения концентрации циклоспорина, что в свою очередь может повлечь за собой появление симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).
При одновременном применении Консупрена с другими иммунодепрессивными препаратами повышается риск возникновения инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.
Показания: профилактика и лечение отторжения после трансплантации солидных органов и пересадки костного мозга, а также реакций трансплантант-против-хозяина;
ревматоидный артрит активного течения (как правило, при резистентности к предыдущей терапии базовыми противоревматическими средствами);
эндогенные увеиты, после исключения инфекционной этиологии (panuveitis, uveitis posterior, тяжелые формы uveitis intermedialis, увеиты в рамках системных заболеваний, например, при болезни Бехчета, ювенильном ревматоидном артрите, синдроме Vogt-Koyanagi-Harada, симптоматической офтальмии) в случаях, когда лечение с помощью кортикостероидов не оказывает достаточного эффекта;
нефротический синдром, зависимый от глюкокортикоидов и резистентный к ним, обусловленный патологией сосудистого клубочка (нефропатия с минимальными изменениями, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит);
активные формы системной красной волчанки, полимиозита с поражением висцеральных органов, в случае резистентности к терапии глюкокортикоидами и другими цитостатиками или при нежелательных побочных эффектов последних;
псориаз, как правило в случаях резистентности к предшествующему лечению.
Противопоказания: повышенная чувствительность к циклоспорину и другим компонентам препарата;
При показаниях, кроме трансплантации органов:
нарушения функции почек;
нарушения функции печени;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
острые инфекционные заболевания (особенно вызванные вирусом Varicella zoster), из-за риска генерализации инфекции;
злокачественные новообразования.
Беременность и лактация: Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Циклоспорин проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Поэтому при необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
В настоящее время не выявлено эмбриотоксического и тератогенного действия циклоспорина.
Побочное воздействие: Со стороны пищеварительной системы: ощущение давления в желудке, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущения жара в конечностях; редко — повышение АД.
Со стороны ЦНС: редко — головная боль.
Со стороны мочевыделительной системы: снижение функции почек.
Со стороны системы кроветворения: редко — незначительная анемия.
Аллергические реакции: редко — кожная сыпь.
Со стороны водно-электролитного баланса: изменения электролитного состава, протекающие бессимптомно.
Прочие: гипертрихоз, опухание десен; вследствие повышения концентрации мочевой кислоты возможно появление боли в суставах.
Общие указания: Необходимо постоянное наблюдение за уровнем циклоспорина в крови на протяжении всего курса терапии препаратом Консупрен. Определение концентрации циклоспорина в крови определяется радиоиммунологическим методом с применением моноклональных антител, непосредственно перед приемом очередной дозы. У пациентов после трансплантации органов концентрация циклоспорина в крови как в случае монотерапии, так и при комбинации Консупрена и преднизолона, должна приблизительно составлять 500−800 нг/мл; при применении сочетания трех препаратов концентрация должна составлять 300−600 нг/мл. Уровни циклоспорина следует определять 2 раза в неделю в течение первых двух недель после проведения трансплантации, раз в неделю с третьей по шестую неделю, а в случае амбулаторного применения раз в 2−3 мес. Контроль за состоянием пациента при подборе дозы следует проводить только по истечении 2 сут.
У пациентов после трансплантации органов дозу Консупрена следует регулировать в зависимости от уровня концентрации циклоспорина в крови. При появлении признаков нефротоксичности следует увеличить дозу иммунодепрессивных препаратов, с целью понижения уровня циклоспорина при совместном удержании общего уровня иммуносупрессии. При нарушении функции печени следует применять более низкие дозы Консупрена.
При аутоиммунных заболеваниях, верхний предел дозировки можно регулировать в зависимости от уровня креатинина в сыворотке. В случае повышения уровня креатинина в сыворотке более 30% по сравнению с исходными величинами, дозу препарата Консупрен следует понизить. Если же снижение дозы циклоспорина не привело к снижению креатинина в сыворотке крови, лечение препаратом Консупрен следует прекратить.
При повышении АД на фоне терапии Консупреном рекомендуется немедленно начать антигипертензивное лечение, причем предпочтение в выборе препаратов следует отдавать тем лекарственным средствам, фармакокинетика которых не оказывает нежелательного воздействия на Консупрен. В тех случаях, когда антигипертензивная терапия не приводит к снижению АД, следует понизить дозу Консупрена.
В процессе лечения Консупреном возможно появление гиперкалиемии или ее усугубление. Поэтому следует особенно наблюдать за показателем уровня калия в сыворотке у больных с выраженной недостаточностью функции почек.
Препарат Консупрен может вызывать небольшое обратимое повышение уровня липидов крови. В этой связи рекомендуется провести измерение уровня липидов перед началом лечения и по истечению одного месяца терапии Консупреном. В случае наличия гиперлипидемии возможно снижение дозы Консупрена или коррекция содержания жира в пище.
Пища с высоким содержанием жира может вызвать индукцию липазы печени, что приводит к повышению концентрации циклоспорина в крови. С целью предотвращения изменений биологической доступности препарата, на протяжении всего курса терапии Консупреном рекомендуется прием пищи с приблизительно одинаковым содержанием жира.
У пациентов с глюкокортикозависимой нефропатией и с минимальными изменениями можно наблюдать изменения структуры почек даже при нормальных уровнях креатинина в сыворотке; поэтому пациентам, которые находились на лечении препаратом Консупрен на протяжении 1 года и более целесообразно проведение биопсии почки.
В случае возникновения лимфопролиферативных заболеваний лечение препаратом Консупрен следует немедленно прекратить.
Пациентам, находящимся на лечении препаратом Консупрен не рекомендуется проведение вакцинации живыми ослабленными вакцинами, из-за риска повышения репликации вируса.
При появлении слабости и боли в мышцах на фоне терапии Консупреном следует провести измерение уровня креатинфосфокиназы, из-за возможного риска развития рабдомиолиза и острой почечной недостаточности.
С учетом того, что нифедипин способствует повреждению десен, его не следует применять одновременно с терапией Консупреном пациентам с заболеванием десен, которые возникли на фоне лечения Консупреном.
У пациентов, страдающих псориазом, в случае появления нетипичных для этого заболевания кожных симптомов, необходимо провести биопсию кожи. Больным, у которых были обнаружены злокачественные изменения кожи или их симптомы, применение препарата Консупрен возможно только после соответствующей терапии вышеперечисленных симптомов, а также в случае отсутствия какого либо другого альтернативного лечения. С учетом возможного риска появления злокачественных симптомов со стороны кожи, пациентам не рекомендуется загорать на солнце или принимать ультрафиолетовые ванны на протяжении всего курса терапии препаратом Консупрен.
Пациенты, принимающие препарат Консупрен должны соблюдать строгий диетический режим с низким содержанием в пище калия и не должны принимать лекарственные препараты, повышающие уровень калия в крови (калий сберегающие диуретики, бета-блокаторы, сердечные гликозиды, гепарин и т.д.), а также препараты на базе калия (пенициллины, соли калия).
Флавоновые вещества, находящиеся в соке грейпфрута, оказывают влияние на цитохром Р4503А. Поэтому не рекомендуется пить грейпфрутовый сок в интервале в 1 час до приема препарата Консупрен.
Большое количество крепких алкогольных напитков может повысить уровень циклоспорина у больных после трансплантации почки.
Контроль лабораторных показателей
При длительном лечении препаратом Консупрен следует постоянно контролировать показатели функции почек (уровни креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), функции печени, уровень АД и уровня калия в сыворотке.
Условия хранения: Препарат следует хранить при температуре от 10[0] до 25[0]С; не замораживать. Срок годности — 2 года. После вскрытия упаковки препарат следует использовать в течение 2 месяцев.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Раствор для приема внутрь 10 %: 50 мл во флаконе в комплекте с пипеткой-дозатором.
1 мл1 фл.
циклоспорин100 мг5 г
{PRING}этанол (80 мг/1 мл), масло оливковое, лецитин.