Фармакологическое действие: Комбинированный противовирусный препарат. Ламивудин и зидовудин, аналоги нуклеозидов, являются высокоэффективными избирательными ингибиторами репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин — синергист зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба активных вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5 моно- , затем ди- и трифосфата. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.
Клинические наблюдения показывают, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.
Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ-1 в организме и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.
Данные о повышении токсичности при одновременном применении ламивудина и зидовудина отсутствуют.
Фармакокинетика: Всасывание
После приема препарата внутрь ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника, при этом биодоступность ламивудина у взрослых составляет 80−85%, зидовудина – 60−70%.
После приема Комбивира внутрь Сmax ламивудина и зидовудина достигаются через 0.75 (0.5−2) ч и 0.5 (0.25−2) ч и составляют 1.5 (1.3−1.8) мг/мл и 1.8 (1.5−2.2) мг/мл, соответственно.
Распределение
После в/в введения ламивудина и зидовудина кажущийся объем распределения составляет соответственно 1.3 л/кг и 1.6 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой и ограниченно связывается с альбуминами плазмы (in vitro менее 36%). Степень связывания зидовудина с белками плазмы составляет 34−38%.
Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2−4 ч после приема внутрь соотношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в плазме крови составляют в среднем 0.12 и 0.5, соответственно.
Метаболизм
Основным метаболитом зидовудина в плазме и моче является 5'−глюкуронид. После в/в введения зидовудина был идентифицирован еще один его метаболит – 3'−амино-3'−дезокситимидин.
Выведение
Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. T1/2 ламивудина составляет 5−7 ч.
После в/в введения зидовудина T1/2 составляет около 1.1 ч. Около 50−80% экскретируется почками в виде 5'−глюкуронида.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью концентрации зидовудина в плазме повышены.
При печеночной недостаточности возможна кумуляция зидовудина в результате замедления его связывания глюкуроновой кислотой.
Дозировка: Взрослым и детям старше 12 лет Комбивир назначают по 1 таб. 2 раза/сут. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.
В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Комбивира, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (эпивир ТриТиСи) и зидовудина (ретровир АЗиТи).
Передозировка: Сведений о случаях передозировки Комбивира нет. Вместе с тем имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина и зидовудина. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов не описано.
Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).
Лекарственное взаимодействие: Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.
Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии Комбивиром.
Одновременный прием ламивудина и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах (однако пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола (необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и Комбивира у пациентов с почечной недостаточностью).
Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.
Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме. Полагают, что такое повышение не представляет опасности для пациентов, поэтому нет необходимости в снижении дозы Комбивира. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.
У некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина.
Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.
Ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственных препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможное лекарственное взаимодействие.
Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина B, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина.
Нуклеозидный аналог рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.
Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с ко-тримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром.
По некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.
Показания: лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ менее 500/мм3).
Противопоказания: тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0.75х109/л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или другим компонентам препарата.
Беременность и лактация: Применение Комбивира при беременности возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Показано, что лечение зидовудином при беременности и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет.
В экспериментальных исследованиях показано, что у грызунов, которым с рождения ежедневно вводили зидовудин внутрь, через 19 месяцев развивались поздние опухоли влагалища. Несмотря на то, что неизвестно прогностическое значение результатов изучения канцерогенности у грызунов для человека, эти данные следует учитывать, если при беременности планируется терапия Комбивиром.
При необходимости назначения Комбивира в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Побочное воздействие: В настоящее время не установлена четкая связь развития многих побочных эффектов с терапией ламивудином, зидовудином или другими многочисленными препаратами, которые применяются для лечения ВИЧ-инфекции, или большинство перечисленных ниже симптомов являются осложнениями самой ВИЧ-инфекции.
При применении ламивудина в комбинации с зидовудином наблюдались следующие побочные реакции.
Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях — нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: возможна тошнота; в единичных случаях — транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и уровня сывороточной амилазы.
Реакции, обусловленные преимущественно действием ламивудина
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль; в единичных случаях — периферическая невропатия или парестезии (связь с дозой ламивудина не установлена).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в верхней части живота; в единичных случаях – панкреатит (связь с дозой ламивудина не установлена).
Аллергические реакции: кожная сыпь.
Прочие: недомогание, слабость, лихорадка.
Реакции, обусловленные преимущественно действием зидовудина
Со стороны системы кроветворения: тяжелая анемия (в ряде случаев требуется проводить гемотрансфузии), нейтропения и лейкопения. Они чаще развиваются при применении зидовудина в высоких дозах (1.2−1.5 г/сут) и у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией (особенно при сниженном резерве костного мозга до начала терапии зидовудином), прежде всего у пациентов с количеством клеток CD4+ менее 100/мм3. При появлении этих побочных реакций необходимо снизить дозу зидовудина или отменить его.
Частота нейтропении была выше в случаях, когда до начала терапии зидовудином наблюдались нейтропения, пониженные уровни гемоглобина и концентрации витамина В12 в плазме, а также у пациентов, одновременно принимавших парацетамол.
Четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ-инфекции: панцитопения с гипоплазией костного мозга, изолированная тромбоцитопения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — головные боли, парестезии, бессонница; редко – сонливость, головокружение, снижение умственной работоспособности, тревожность, депрессия, судороги.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в животе, диспепсия; редко – диарея, метеоризм, изменение вкусовых ощущений.
Четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ-инфекции: выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени, повышение активности печеночных ферментов и уровня билирубина в плазме крови, панкреатит.
Со стороны кислотно-щелочного равновесия: молочнокислый ацидоз в отсутствии гипоксии (четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ-инфекции).
Со стороны мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание.
Дерматологические реакции: пигментация ногтей, кожи и слизистой оболочки полости рта (четкая связь с терапией зидовудином не установлена, особенно в запущенных случаях ВИЧ-инфекции).
Аллергические реакции: часто — кожная сыпь; редко — крапивница, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, миопатия.
Прочие: часто — лихорадка, общее недомогание, астения; редко — одышка, боли в груди, генерализованные боли, озноб, кашель, гриппоподобный синдром, усиление потоотделения.
За исключением тошноты, которая во всех клинических испытаниях значительно чаще наблюдалась у пациентов, принимавших зидовудин, не было выявлено существенных различий в частоте остальных побочных эффектов при применении зидовудина и плацебо. Сильные головные боли, миалгия и бессонница чаще наблюдались у пациентов с запущенной формой ВИЧ-инфекции, получавших зидовудин, тогда как рвота, анорексия, общее недомогание и астения чаще возникали у пациентов с ранней формой ВИЧ-инфекции.
В плацебо-контролируемых и открытых исследованиях было показано, что частота появления тошноты и других побочных эффектов заметно снижалась в течение первых нескольких недель терапии зидовудином.
Во время открытых исследований у пациентов, принимавших зидовудин, отмечались судороги и другие побочные реакции со стороны ЦНС. Вместе с тем существуют веские доказательства того, что зидовудин в целом благоприятно влияет на неврологические нарушения, связанные с ВИЧ-инфекцией.
Снижение дозы зидовудина и его временная отмена позволяют лучше оценивать и лечить указанные побочные эффекты.
Общие указания: Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.
С осторожностью назначают Комбивир пациентам с гепатомегалией, гепатитом или при наличии факторов риска, предрасполагающих к поражениям печени, особенно женщинам с ожирением. Следует внимательно контролировать состояние этих пациентов во время лечения Комбивиром.
Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в виде монопрепаратов для облегчения индивидуального подбора дозы зидовудина.
Пациентам с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина.
При развитии гематологических побочных эффектов при выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0х109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина или потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случаи развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Комбивиром, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при уровне гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1.0х109/л.
Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией.
При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина согласно соответствущим рекомендациям.
При появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита, лечение Комбивиром необходимо немедленно прекратить.
Случаи молочнокислого ацидоза при отсутствии гипоксии и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени наблюдались у ВИЧ-позитивных пациентов без клинических проявлений ВИЧ-инфекции. При быстром нарастании уровня аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или метаболическом/молочнокислом ацидозе неизвестной этиологии лечение Комбивиром следует приостановить.
Несмотря на прием Комбивира или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Для профилактики развития инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой, на фоне лечения Комбивиром можно применять ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир.
Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Комбивир, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ-инфекцией при лечении зидовудином повышается риск развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Учитывая это, у пациентов, получающх Комбивир, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем – не реже 1 раза в месяц. Указанные гематологические изменения обычно появляются не ранее, чем через 4−6 недель от начала терапии.
У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы кроветворения отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов (например, 1 раз в 1−3 месяца). При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным, или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.
Специфических данных по применению Комбивира у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.
Комбивир следует назначать с осторожностью одновременно с препаратами, с которыми возможно его лекарственное взаимодействие.
При одновременном назначении Комбивира и нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например, системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина B, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.
Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.
Использование в педиатрии
Комбивир не следует назначать детям младше 12 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.
Условия хранения: Препарат следует хранить при температуре не выше 30[0]С. Срок годности – 2 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 60 шт.
1 таб.
ламивудин150 мг
цидовудин*300 мг
микрокристаллическая целлюлоза, натрия крахмала гликолат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, метилгидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80.
* — в РФ принято написание непатентованного международного наименования — зидовудин