Фармакологическое действие: Селективный ингибитор ВИЧ-протеаз. Активное вещество препарата — нелфинавир — связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.
Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови, моноцитах и макрофагах. Активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем 58 нМ). Оказывает аддитивный и синергический эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы цидовудин, ламивудин, диданозин, зальцитабин и ставудин (без усиления цитотоксичности последних).
Монотерапия Вирасептом или его комбинация с другими противоретровирусными препаратами уменьшает вирусную нагрузку в сыворотке и увеличивает число СD4−клеток у ВИЧ-1−инфицированных пациентов.
In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нелфинавиру. В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением было замещение D30N. У части этих больных, которых наблюдали до 44 недель, это замещение сохранялось. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/Т, I84V), либо наблюдались очень редко (L9ОМ).
В тех случаях, когда нелфинавир использовался в комбинации с цидовудином и ламивудином, частота генотипической резистентности к нелфинавиру через 16 недель была достоверно меньше (12%), чем когда нелфинавир применяли в виде монотерапии (56%).
Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к цидовудину, ламивудину, невирапину и пиридиону сохраняют чувствительность к нелфинавиру. Изучалось и то, в какой степени нелфинавир может способствовать развитию перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампинавиру не изменялась.
После того, как Вирасепт был назначен 65 больным, ранее получавшим ингибиторы обратной транскриптазы (в среднем, сменив по 4.4 препарата) и ингибиторы протеазы (по 2 препарата), у 51% вирусная нагрузка снизилась более, чем на 0.5 log10.
Фармакокинетика: Всасывание
После однократного или многократного приема внутрь во время еды 500−750 мг нелфинавира (2−3 таблетки по 250 мг) Cmax достигалась, как правило, через 2−4 ч. После многократного приема препарата по 750 мг каждые 8 ч в течение 28 дней Cssmax в плазме составляла 3−4 мкг/мл, а Cssmin(измеряемая непосредственно перед приемом следующей дозы) — 1−3 мкг/мл. После однократного приема препарата в разных дозах концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозы.
Абсолютная биодоступность препарата не определена, однако исследование с радиоактивной меткой (с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче) позволило предположить, что всасывается около 78% дозы препарата, принятой внутрь.
При приеме препарата во время еды величины Cmax и AUC постоянно были в 2−3 раза выше, чем во время приема натощак. Повышение концентрации нелфинавира в плазме во время еды не зависело от содержания жира в пище.
Распределение
Кажущийся Vd составляет 2−7 л/кг, что позволяет предположить обширное проникновение нелфинавира в ткани. При проведении экспериментальных исследований выявлено, что концентрация нелфинавира в головном мозге ниже, чем в других тканях, хотя превышает величину эффективной противовирусной концентрации. Связывание с белками составляет более 98%.
Метаболизм
В плазме обнаружены один основной и несколько побочных метаболитов, образующихся путем окисления. В неизмененном виде в плазме обнаруживаются около 82−86% нелфинавира. Основной оксиметаболит in vitro обладает такой же противовирусной активностью, как и основной метаболит. Метаболизм нелфинавира осуществляется под действием изоферментов цитохрома P450, в т.ч. CYP3A, CYP2C19/C9, CYP2D6.
Выведение
Клиренс препарата после однократного приема внутрь составляет 24−33 л/ч, после многократного — 26−61 л/ч. При дозе 750 мг большая часть обнаруживалась в кале — 87% (22 % — в неизмененном виде, остальное — в виде метаболитов); в моче — 1−2% (только в неизмененном виде).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей в возрасте 2−13 лет клиренс препарата после приема внутрь в 2−3 раза выше, чем у взрослых. При приеме препарата внутрь в дозе 20−30 мг/кг 3 раза/сут во время еды величина Css соответствует таковой у взрослых пациентов при приеме по 750 мг 3 раза/сут.
Дозировка: Взрослым и детям старше 13 лет препарат назначают по 750 мг (3 таблетки по 250 мг) 3 раза/сут.
Детям до 13 лет (включительно) — по 20−30 мг/кг 3 раза/сут.
Препарат следует принимать во время еды. Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт можно назначать в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь.
Рекомендуемое для детей количество таблеток или порошка Вирасепта для приема 3 раза/сут:
Масса тела, кгЧисло таблетокЧисло мерных ложекЧисло чайных ложек без верха
7.5−[41
8.5−[51 1/4
10.5−[61 1/2
12−14−71 3/4
14−16−82
16−18−92 1/4
18−[102 1/2
[>=]233153 3/4
Порошок можно смешивать с водой, молоком, со смесями для искусственного вскармливания (в т.ч. соевыми). Раствор следует использовать через 6 ч после приготовления.
Не рекомендуется смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта нельзя.
Передозировка: Данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены.
Лечение. Специфического антидота нет. При необходимости промывают желудок. Для удаления невсосавшегося препарата целесообразно назначить активированный уголь. Из-за высокой степени связывания нелфинавира с белками эффективность диализа маловероятна.
Лекарственное взаимодействие: Клинически значимого взаимодействия между нелфинавиром и одновременно применяемыми аналогами нуклеозидов (особенно в комбинации с цидовудином+ламивудином, ставудином, или ставудином+диданозином) не наблюдалось.
Клинического взаимодействия между Вирасептом и эфавиренцем не отмечалось. При одновременном применении этих препаратов увеличивает значения AUC нелфинавира на 20%, при этом AUC эфавиренца не изменяется.
При одновременном приеме Вирасепта и ритонавира наблюдалось увеличение AUC нелфинавира на 152% и незначительное изменение AUC ритонавира.
При одновременном приеме Вирасепта и индинавира наблюдалось увеличение AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира — на 51%.
Одновременный прием Вирасепта и саквинавира (препарат фортоваза в мягких желатиновых капсулах) приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира — в 4 раза.
Рифампин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYPЗА (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина примерно на 200%.
При одновременном применении Вирасепта и кетоконазола (сильного ингибитора CYPЗА) наблюдалось увеличение AUC нелфинавира на 35%.
Вирасепт повышает концентрации терфенадина в плазме, следовательно, увеличивается вероятность развития тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Следует иметь в виду возможность аналогичных взаимодействий при одновременном применении с астемизолом и цизапридом.
Следует иметь в виду, что Вирасепт при одновременном применении с триазоламом или мидазоламом (и другими седативными препаратами, метаболизирующимися CYPЗА) может увеличивать продолжительность их седативного эффекта (назначать эту комбинацию не рекомендуют).
При одновременном применении Вирасепт может увеличивать плазменные концентрации других лекарственных средств, являющихся субстратами для CYP3А (в т.ч. блокаторов кальциевых каналов), и, следовательно, имеется риск развития токсических эффектов этих препаратов.
С учетом известного профиля метаболизма клинически значимое взаимодействие с дапсоном, кларитромицином и другими макролидами, триметопримом/сульфаметоксазолом не ожидается.
Прием в течение 7 дней Вирасепта по 750 мг 3 раза/сут и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 0.4 мг норэтиндрона и 35 мкг 17−[a]-этинилэстрадиола, сопровождался снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, а AUC норэтиндрона — на 18%. Следует рассмотреть вопрос о применении других методов контрацепции.
Показания: терапия ВИЧ-1 инфицированных взрослых и детей (в комбинации с противоретровирусными средствами из группы аналогов нуклеозидов).
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата;
одновременный приема препаратов, являющихся субстратами системы цитохрома P450 CYP3A (CYP3A4), в т.ч. с терфенадином, астемизолом, амиодароном, хинидином, триазоламом, мидазоламом и производными алкалоидов спорыньи.
Беременность и лактация: При необходимости назначения препарата при беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода, в связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность применения Вирасепта.
Данные о выделении нелфинавира с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения препарата в период лактации (кормления грудью) грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Побочное воздействие: Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея; [>=]2% — метеоризм; возможны — тошнота, боли в животе, повышение активности АЛТ; редко — рвота.
Со стороны системы кроветворения: [>=]2% — уменьшение количества нейтрофилов; возможно повышение числа лимфоцитов.
Дерматологические реакции: [>=]2% — кожная сыпь.
Аллергические реакции: редко — бронхоспазм, умеренная или выраженная кожная сыпь, лихорадка, отеки.
Прочие: [>=]2% — повышение активности КФК; возможна астения.
Побочные эффекты в основном были слабо выражены.
Общие указания: Следует с осторожностью назначать Вирасепт пациентам с нарушением функции печени.
С мочой выводится лишь 1−2% дозы Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме. В настоящее время данных о применении препарата у этих категорий пациентов еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по режиму дозирования нет.
Больные гемофилией должны быть предупреждены о возможном повышении риска кровотечений.
У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.
У некоторых больных комбинированная противоретровирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жировых депо, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи («горбик»). Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдаленные последствия, в т.ч. повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.
При физикальном осмотре больных следует обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки. В период лечения следует контролировать уровень липидов сыворотки и глюкозы крови.
Вирасепт следует принимать во время еды через 1 ч после или более чем за 2 ч до приема диданозина, так как диданозин рекомендуют принимать на пустой желудок.
При одновременном приеме Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.
С осторожностью следует назначать Вирасепт одновременно с  индукторами изофермета CYPЗА системы цитохрома Р450 или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью изофермента CYP3А. По данным, полученным in vitro, маловероятно, что в терапевтических концентрациях нелфинавир подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.
Вирасепт можно назначать одновременно с кетоконазолом и другими специфическими ингибиторами CYPЗА (флуконазолом, итраконазолом, азитромицином, кларитромицином, эритромицином).
При одновременном приеме Вирасепта и эфавиренца коррекции дозы не требуется.
При назначении Вирасепта в комбинации с саквинавиром (препарат инвираза в твердых желатиновых капсулах) в рекомендованных дозах по 600 мг 3 раза/сут, коррекция дозы не требуется.
Не рекомендуется одновременное применение Вирасепта с рифампином, невирапином, фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена. Следовательно, Вирасепт следует назначать детям младше 2 лет только в том случае, если потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск.
Условия хранения: Препарат следует хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30[0], в недоступном для детей месте. Срок годности таблеток 250 мг — 3 года. Срок годности порошка для приема внутрь — 1.5 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки: в упаковке 180 и 270 шт.
1 таб.
нелфинавира мезилат293.35 мг,
что соотв. содержанию нелфинавира250 мг
Порошок для приема внутрь: 144 г во флаконе в комплекте с мерной ложкой.
1 г
нелфинавира мезилат58.45 мг,
что соотв. содержанию нелфинавира50 мг
аспартам.