Фармакологическое действие: Противовирусный препарат. Синтетический аналог нуклеозидов. Активен in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни Ребетол, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты Ребетола в физиологических концентрациях не оказывали ингибирующего действия на ферменты, специфичные для вируса гепатита C, и не подавляли репликацию вируса гепатита C.
Данные клинических исследований показали, что применение Ребетола в качестве монотерапии при гепатите C, в т.ч. при его хронической форме, неэффективно. Однако комбинированная терапия Ребетолом и интерфероном альфа-2b больных с гепатитом С, имевших рецидив заболевания на фоне монотерапии интерфероном альфа-2b, оказалась в 10 раз более эффективной, чем монотерапия интерфероном альфа-2b и примерно в 3 раза более эффективной у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b.
Механизм противовирусного действия Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b, в частности в отношении вируса гепатита С, неизвестен.
Фармакокинетика: Всасывание
После приема внутрь Ребетол легко и почти полностью всасывается из ЖКТ. Период полуабсорбции составляет 0.05 ч. При приеме в разовой дозе время достижения Cmax рибавирина в плазме крови составляет 1.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45−65%, что, по-видимому, связано с метаболизмом при «первом прохождении» через печень. Между дозой и показателем биодоступности (AUC) существует линейная зависимость при приеме Ребетола в разовых дозах от 200 мг до 1200 мг.
Распределение
После достижения Cmax рибавирин быстро распределяется в организме. Период полураспределения составляет 3.73 ч. Vd составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.
Было показано, что транспорт рибавирина происходит главным образом с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, который обусловливает высокие значения Vd рибавирина.
При курсовом введении Ребетол накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при повторном приеме и однократном приеме равно 6. При приеме внутрь в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл.
Метаболизм
Метаболизм рибавирин осуществляется путем обратимого фосфорилирования и путем расщепления — дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита.
Выведение
Выведение рибавирина из организма медленное. После однократного приема внутрь T1/2 составляет 79 ч.
После прекращения курсового применения T1/2 рибавирина из организма составляет около 298 ч, что, по-видимому, свидетельствует о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы.
Рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. Лишь около 10% дозы выводится с калом.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика Ребетола при однократном приеме внутрь изменяется — Сmax и AUC увеличиваются по сравнению с контролем (КК [>] 90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Фармакокинетика Ребетола при введении однократной дозы больным, страдающим печеночной недостаточностью малой, умеренной или сильной степени тяжести (типы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) не меняется.
После приема внутрь однократной дозы с пищей с высоким содержанием жиров биодоступность рибавирина повышалась (показатели AUC и Cmax увеличивались на 70%). По-видимому, это обусловлено замедлением транспорта рибавирина или изменением pH. Значение этого феномена для клиники не определено. Тем не менее, с целью достижения максимальной концентрации рибавирин в плазме рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
Дозировка: Ребетол назначают внутрь в дозе 1000−1200 мг/сут в 2 приема (утром и вечером) вместе с приемами пищи. Одновременно назначают интерферон альфа-2b п/к (по 3 млн. ME 3 раза в неделю). Рекомендуемые дозы Ребетола зависят от массы тела пациента.
Масса телаСуточная дозаРазовые дозы
75 кг и менее1000 мг/сут в 2 приема2 капсулы по 200 мг утром и 3 капсулы по 200 мг вечером.
более 75 кг1200 мг/сут в 2 приема3 капсулы по 200 мг утром и 3 капсулы по 200 мг вечером.
Длительность лечения зависит от клинического течения заболевания. Рекомендуемая продолжительность курса лечения для больных с рецидивом заболевания после предшествующего лечения — 6 мес, а для нелеченных больных — минимум 24 недели. В последнем случае лечение следует продлить еще на 24 недели (в общей сложности до 48 недель) пациентам с вирусом генотипа 1, у которых перед началом лечения определялась высокая вирусная нагрузка (концентрация РНК-вируса гепатита С в крови), а к концу первых 24 недель лечения РНК-вирус гепатита С перестал выявляться.
При развитии серьезных побочных реакций или отклонений лабораторных показателей следует скорректировать дозу Ребетола или приостановить прием препарата до прекращения нежелательных явлений.
Рекомендации по коррекции дозы
Лабораторные показателиСнижение дозы только Ребетола до 600 мг/сут*,если:Снижение дозы только интерферона альфа-2b до 1.5 млн. МЕ/доза, если:Прекращение приема Ребетола и интерферона альфа-2b, если:
Содержание гемоглобина[[=] 2 г/дл в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы)[[9/л
Число нейтрофилов-[9/л
Число тромбоцитов-[9/л
Содержание связанного билирубина--2.5 х ВПН**
Содержание свободного билирубина[>]5 мг/дл-[>]мг/дл (в течение [>]4 недель)
Содержание креатинина--[>]2 мг/дл
АЛТ/АСТ--2х(базовое значение)и[>]10 x ВПН**
*При сокращении дозы Ребетола до 600 мг/сут назначают 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
**Верхний предел нормальных значений.
Если после коррекции дозы переносимость Ребетола не улучшится, применение препарата, а также интерферона альфа-2b следует прекратить.
Передозировка: Имеется сообщение о максимальной дозе, которую ввел себе 1 пациент при суицидальной попытке — 50 капсул по 200 мг и 39 млн. ME препарата в виде раствора для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн. ME). Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.
Лекарственное взаимодействие: Изучено лекарственное взаимодействие Ребетола только с интерфероном альфа-2b и антацидами.
Биодоступность Ребетола в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта Ребетола или изменением pH. Представляется, что данное взаимодействие не является клинически значимым.
При одновременном применении Ребетола и интерфероном альфа-2b лекарственного взаимодействия не выявлено.
Рибавирин in vitro ингибирует фосфорилирование цидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных окончательно не установлена. Однако, они дают основания полагать, что одновременное применение Ребетола с цидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме применение Ребетола в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.
Доказательств взаимодействия Ребетола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется. Поэтому Ребетол можно назначать совместно с указанными средствами для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С.
Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с Ребетолом может сохраняться до двух месяцев (5 периодов T1/2 рибавирина) после прекращения его применения в связи с замедленным выведением.
Ферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме Ребетола. Ребетол не является ингибитором ферментов системы цитохрома P450. Токсикологические исследования не дают оснований полагать, что Ребетол стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, взаимодействие, связанное с участием ферментов системы цитохрома P450 маловероятно.
Показания: рецидив хронического гепатита С у больных старше 18 лет, ранее получавших лечение интерфероном альфа с положительным эффектом (нормализация АЛТ к концу лечебного курса);
хронический гепатит С, подтвержденный гистологически, ранее не леченный, без признаков декомпенсации функции печени, с повышенной АЛТ, серопозитивностью к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
Препарат применяют только в комбинации с интерфероном альфа-2b.
Противопоказания: тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и устойчивые к терапии формы), предшествующие лечению, как минимум, в течение 6 мес;
заболевания щитовидной железы, устойчивые к терапии;
гемоглобинопатии (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия);
тяжелые, изнуряющие заболевания (в т.ч. хроническая почечная недостаточность — КК [
Беременность и лактация: Лечение Ребетолом не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом применения препарата.
Больные женщины детородного возраста, а также их партнеры — мужчины должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения и в течение 4 мес после его окончания. Ежемесячно в течение всего этого периода необходимо проводить тесты на беременность. Если беременность наступит в ходе лечения или в течение 4 месяцев после его окончания, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия Ребетола на плод.
Больные мужчины и их партнерши — женщины детородного возраста также должны пользоваться надежными методами контрацепции во время применения препарата.
Ребетол накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия Ребетола каждый из партнеров должен использовать эффективное контрацептивное средство во время лечения, а также в течение как минимум 7 мес после его окончания. Мужчины должны использовать презерватив для минимизации риска попадания Ребетола во влагалище.
В связи с высоким риском неблагоприятного воздействия рибавирина на ребенка, грудное вскармливание следует прекратить до начала применения препарата. Неизвестно, выделяется ли какой-либо компонент Ребетола с грудным молоком.
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что Ребетол оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие в дозах, значительно более низких, чем рекомендованы для клинического применения. У животных Ребетол вызывал изменения спермы в дозах ниже терапевтической.
Побочное воздействие: Со стороны системы кроветворения: уменьшение содержания гемоглобина вследствие гемолиза — основной токсический эффект Ребетола, который с высокой вероятностью может быть скорректирован с помощью рекомендуемых изменений дозы в ходе лечения; возможны слабовыраженные анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: возможно нарушение функции щитовидной железы — изменение содержания ТТГ (соответствующая терапия требовалась у 3% больных, не имевших ранее таких нарушений).
Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия.
Прочие: возможны артериальная гипотензия, изменения лабораторных показателей.
Побочные явления выражены в основном слабо или умеренно и не влияют на ход лечения.
Общие указания: Безопасность и эффективность комбинированной терапии изучена только при применении Ребетола с интерфероном альфа-2b.
Снижение содержания гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл наблюдали у 14% пациентов, получавших Ребетол во время клинических испытаний. Хотя для Ребетола не характерно непосредственное влияние на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата, может вызвать усугубление сердечной недостаточности и/или обострение симптомов заболевания сердца. В связи с этим пациентам с заболеваниями сердца Ребетол следует назначать с осторожностью и только после соответствующего обследования. Во время лечения таким больным требуется особое наблюдение. При появлении симптомов ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение следует прекратить.
Ребетол следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми заболеваниями легких (в частности, хроническими обструктивными заболеваниями легких) или сахарным диабетом с кетоацидозом.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями свертываемости крови (в т.ч. при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или выраженной миелодепрессии.
При острых реакциях повышенной чувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) Ребетол следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высыпания не являются основанием для прерывания лечения.
Поскольку с возрастом функциональные возможности почек могут ухудшаться, у пожилых пациентов до начала применения Ребетола необходимо определить состояние функции почек.
Контроль лабораторных показателей
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, анализ электролитов, определение содержания креатинина сыворотки, функциональные пробы печени) следует проводить перед началом лечения, затем на 2 и 4 неделе лечения, и далее регулярно, по мере необходимости.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата при лечении детей и подростков не установлена. Поэтому применение у пациентов в возрасте до 18 лет не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию при лечении, следует рекомендовать отказаться от вождения автомобиля или управления механизмами.
Условия хранения: Препарат следует хранить при температуре не свыше 30[0]С. Срок годности — 2 года.
Не следует использовать препарат после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Капсулы: в упаковке 84, 140 и 168 шт.
1 капс.
рибавирин200 мг
микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, натриевая соль кроскармеллозы, магния стеарат.
Оболочка капсулы:желатин, титана диоксид.
Состав надписи на капсуле: шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид, краситель голубой (Е132).