Фармакологическое действие: Противоопухолевый препарат для приема внутрь, производное фторпиримидина карбамата.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo активируется в ткани опухоли и, превращаясь в 5−фторурацил (5−ФУ), оказывает селективное цитотоксическое действие. Образование 5−ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5−ФУ на здоровые ткани организма. В результате селективной активации содержание 5−ФУ в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях.
Для изучения селективного превращения капецитабина в опухоли было проведено фармакокинетическое исследование, сравнивавшее концентрации капецитабина в опухоли, здоровой ткани и плазме больных раком поперечноободочной и прямой кишки. После приема капецитабина внутрь (в дозе 1255 мг/м2 2 раза/сут за 5−7 дней до операции) концентрации 5−ФУ в первичной опухоли оказались значительно выше, чем в окружающих здоровых тканях и в плазме. Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани. В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, поперечноободочной и прямой кишки, шейки матки и яичника, содержится намного больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5−ДФУР (5'−дезокси-5−фторуридин) в 5−ФУ, чем в здоровых тканях.
Эффективность при раке толстой кишки. Данные 2 многоцентровых , рандомизированных, контролируемых исследований III фазы, проведенных по одному плану, подтверждают возможность применения Кселоды как препарата выбора при метастазирующем раке толстой (ободочной и прямой) кишки. В этих исследованиях 603 пациента были рандомизированы в группы на лечение Кселодой в дозе 2510 мг/м2/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (трехнедельные циклы), а другие 604 пациента — на лечение 5−ФУ и лейковорином (схема Мэйо). Суммарная частота объективной ремиссии составила 25.7% при лечении Кселодой и 16.7% при лечении по схеме Мэйо (p[
Фармакокинетика: Всасывание
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, после чего происходит его трансформация в метаболиты — 5'−дезокси-5−фторцитидин (5'−ДФЦТ) и 5'−дезокси-5−фторуридин (5'−ДФУР). Фармакокинетику капецитабина изучали в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м в сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'−ДФЦТ и 5'−ДФУР на 1−й и 14−й дни были сходными. AUC 5−ФУ на 14−й день была на 30−35% выше, однако позже, на 22−й день, больше не возрастала. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5−ФУ, изменялись пропорционально дозе. Cmax капецитабина в плазме достигались через 1.5 ч, а 5'−ДФЦТ и 5'−ДФУР — через 2 ч после приема. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5'−ДФУР и следующего метаболита, 5−ФУ.
Распределение
Капецитабин, 5'−ДФЦТ, 5'−ДФУР и 5−ФУ in vitro связываются с белками (главным образом, с альбумином), соответственно, на 54%, 10%, 62% и 10%.
Метаболизм
Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'−ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'−ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.
Образование 5−ФУ происходит в опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора, что уменьшает системное воздействие 5−ФУ на здоровые ткани организма. После приема рекомендованных терапевтических доз капецитабина средние значения AUC капецитабина и его метаболитов составляют: для капецитабина -7.40 мг х ч/л, для 5'−ДФЦТ — 5.21 мг х ч/л, для 5'−ДФУР -21.7 мг х ч/л и для 5−ФУ — 1.63 мг х ч/л. При этом AUC для 5−ФУ в 6−22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5−ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5−ФУ и анаболиты 5−ФУ.
Выведение
После достижения максимальных значений концентрации метаболитов снижаются по экспоненте, с T1/2 равным 0.7−1.14 ч. Альфа-фтор-бета-аланин (ФБА), продукт биотрансформации 5−ФУ имеет T1/2 равный 3−4 ч.
После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся, главным образом, с мочой. В неизмененном виде с мочой выводится 2.9% принятой дозы, в виде 5'−ДФЦТ — 7.2%, 5'−ДФУР — 11.1%, 5−ФУ — 0.54%, ФУН2 — 0.36%, ФУФА — 4.5%, ФБА -57%. В общей сложности, в моче обнаруживается 84% принятой дозы, при этом основным метаболитом (57%) является ФБА.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных раком с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
У больных с нарушением функции почек клиренс креатинина не влиял на фармакокинетику 5'−ДФУР и 5−ФУ у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−80 мл/мин). Клиренс креатинина влиял на клиренс ФБА, а именно, снижение клиренса креатинина в 2 раза сопровождалось увеличением AUC ФБА на 53%. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина [
Дозировка: Рекомендованная доза Кселоды составляет 1250 мг/м2 2 раза/сут (утром и вечером, что соответствует суммарной суточной дозе 2500 мг/м2) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Препарат принимают перорально, не позже, чем через 30 мин после окончания приема пищи, запивая таблетки Кселоды водой.
Дозу Кселоды рассчитывают на площадь поверхности тела следующим образом:
Суточная доза 2500 мг/м2Число таблеток на каждый прием (утром и вечером)
Площадь поверхности (м2)Суммарная суточная доза (мг)*150 мг500 мг
[-3
1.27−1.38330013
1.39−1.52360023
1.53−1.664000−4
1.67−1.78430014
1.79−1.92460024
1.93−2.065000−5
2.07−2.18530015
[>]2.19560025
* Суммарную суточную дозу делят на 2 равных приема утром и вечером.
Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 и 3 степени применение Кселоды следует прекратить. После того, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями часто встречающихся признаков токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады):
при появлении признаков токсичности 1 степени дозу не менять ни на данном, ни на последующих циклах терапии;
при первом появлении признаков токсичности 2 степени следует прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0−1, и возобновить следующий курс лечения со 100% рекомендованной дозы.
При втором появлении признаков токсичности следует прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0−1 и возобновить следующий курс лечения с 75% рекомендованной дозы.
При третьем появлении признаков токсичности следует прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0−1 и возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы.
При четвертом появлении признаков токсичности следует отменить препарат и не возобновлять его прием;
при первом появлении признаков токсичности 3 степени следует прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0−1, и возобновить следующий курс лечения с 75% рекомендованной дозы.
При втором появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0−1, и возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы.
При третьем появлении признаков токсичности следует отменить препарат и не возобновлять его прием;
при появлении признаков признаков токсичности 4 степени препарат следует отменить и не возобновлять его прием. Если в интересах больного лечение необходимо продолжить, следует отменить препарат до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0−1 и возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы.
Передозировка: В клинических исследованиях случаев передозировки Кселоды не было.
Симптомы. Учитывая опыт назначения максимально переносимой дозы (3514 мг/м2/сут), можно ожидать, что острая передозировка будет проявляться тошнотой, рвотой, диареей, кровотечениями, а также угнетением костного мозга.
Лечение: проводят поддерживающую симптоматическую терапию. Возможно понижение концентрации 5'−ДФУР, низкомолекулярного метаболита препарата, с помощью диализа.
Лекарственное взаимодействие: Кселода обладает низким потенциалом фармакокинетических взаимодействий, поскольку слабо связывается с белками сыворотки, и ни капецитабин, ни его метаболиты не подавляют и не стимулируют активность изоферментов P450 in vitro и in vivo у животных.
При одновременном применении капецитабина с непрямыми антикоагулянтами (типа варфарина и фенпрокумона) описаны нарушение показателей свертывания и кровотечения. Они возникали в пределах нескольких дней — нескольких месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае — через месяц после ее завершения.
При одновременном применении капицетабина и фенитоина описано повышение концентрации фенитоина в плазме, вследствие чего рекомендуется регулярный мониторинг последних.
При совместном применении Кселоды с антацидами, содержащими гидроксиды алюминия и магния, отмечалось небольшое повышение концентраций капецитабина и одного метаболита (5'−ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'−ДФУР, 5−ФУ и ФБА) они не влияли.
При одновременном применении лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.
При совместном применении капецитабин не влияет на фармакокинетику паклитаксела, а паклитаксел не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику капецитабина.
В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5−ФУ, возникающее из-за подавления дигидропиримидин-дегидрогеназы соривудином. Это ведет к усилению токсичности фторпиримидинов, потенциально фатальному. Поэтому Кселоду не следует назначать с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.
Показания: местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей паклитаксел и препарат антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
терапия первой линии метастазирующего рака толстой кишки.
Противопоказания: повышенная чувствительность к капецитабину;
тяжелые и неожиданные реакции на лечение фторпиримидином или повышенная чувствительность к фторурацилу (метаболиту капецитабина) в анамнезе;
одновременный прием соривудина и его структурных аналогов.
Беременность и лактация: Не следует применять Кселоду при беременности. Если препарат необходимо назначить при беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода.
Клинических исследований по применению Кселоды при беременности нет, однако на основании фармакологических и токсикологических характеристик, можно предположить, что Кселода может оказать повреждающее действие на плод.
Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой.
Неизвестно, выделяется ли капецитабин и его метаболиты с грудным молоком. Из-за возможных побочных реакций у грудных детей, назначения препарата кормящей матери следует избегать, если только преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для ребенка.
В экспериментальных исследованиях репродуктивности на животных назначение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциально тератогенным для человека.
В исследовании с разовым пероральным введением Кселоды лактирующим мышам в их молоке было обнаружено значительное количество метаболитов капецитабина.
Побочное воздействие: В таблице представлены нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях у [>]2% больных (n=875) и расцененные как отдаленно, возможно или наверное связанные с приемом Кселоды. Информация по безопасности основывается на 3 исследованиях II фазы у больных раком молочной железы (n=245) и 3 исследованиях (одно — 1 фазы, два — II фазы) у мужчин и женщин с раком толстой кишки (n=630).
Система органов/вид нежелательных явленийКселода по 2500 мг/м2/сут, с перерывами, n=875
Всех степеней3 степени4 степени
n (%)n (%)n (%)
Со стороны пищеварительной системы
Диарея427 (48.8)95 (10.9)18(1.8)
Тошнота370 (42.3)28 (3.2)−
Рвота234 (25.7)28 (3.2)2 (0.2)
Стоматит,все виды* 212 (24.2) 29 (3.3) 1 (0.1)
Боли в животе106 (12.1)26 (3)1 (0.1)
Запор74 (8.5)5 (0.6)−
Боли в эпигастрии60 (6.9)7 (0.8)−
Диспепсия54 (6.2)1 (0.1)−
Сухость во рту35 (4)−-
Метеоризм34 (3.9)1 (0.1)−
Мягкий стул21 (2.4)1 (0.2)−
Дерматологические реакции
Ладонно-подошвенный синдром456 (52.2)135 (15.4)−
Дерматит89 (10.2)3 (0.3)−
Сухость кожи63 (7.2)1 (0.1)−
Эритемазотная сыпь55 (6.3)1 (0.1)−
Алопеция46 (5.3)−-
Зуд31 (3.5)2 (0.2)−
Очаговое шелушение22 (2.5)−-
Гиперпегментация кожи32 (3.7)1 (0.1)−
Трещины кожи23 (2.6)−-
Со стороны организма в целом
Утомляемость213 (24.3)23 (2.6)−
Повышение температуры82 (9.4)2 (0.2)−
Слабость54 (6.2)6 (0.7)−
Астения358 (4)6 (0.7)−
Боли в конечностях33 (3.8)1 (0.1)−
Сильная сонливость27 (3.1)1 (0.1)−
Со стороны нервной системы
Головная боль51 (5.8)4 (0.5)−
Парестезии43 (4.9)−-
Головокружение (за исключением системного)45 (5.1)1 (0.1)−
Нарушение вкуса41 (4.7)2 (0.2)−
Бессонница35 (4)−-
Нарушения обмена веществ и питания
Анорексия90 (10.3)10 (1.1)−
Уменьшение аппетита68 (7.8)4 (0.5)−
Обезвоживание43 (4.9)15 (1.7)4 (0.5)
Уменьшение массы тела29 (3.3)−-
Со стороны органа зрения
Усиление слезоотделения55 (6.3)−-
Конъюнктивит25 (2.9)−-
Раздражение глаз18 (2.1)−-
Со стороны дыхательной системы
Одышка38 (4.3)3 (0.3)−
Кашель19 (2.2)1 (0.1)−
Со стороны костно-мышечной системы
Боли в пояснице24 (2.7)−-
Артралгии18 (2.1) --
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Отеки нижних конечностей34 (3.9)−-
Со стороны системы кроветворения
Анемия20 (2.3)3 (0.3)−
* Все виды стоматита: стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, язвенный стоматит.
Миалгии и трещины кожи были, по мнению исследователей, хотя бы отдаленно связаны с приемом Кселоды у менее 2% больных, участвовавших в 6 закончившихся клинических исследованиях (n=875). До завершения этих 6 исследований эти реакции, хотя бы отдаленно связанные с приемом Кселоды, отмечались у 2.1% больных.
Перечисленные далее нежелательные явления отражают известные аспекты токсического действия фторпиримидинов; они были расценены исследователями как хотя бы отдаленно связанные с приемом Кселоды и встречались в 6 закончившихся клинических исследованиях менее, чем у 2% больных (n=875).
Со стороны пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердные аритмии (включая фибрилляцию предсердий), желудочковые экстрасистолы.
Со стороны ЦНС: спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).
Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения.
Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, синдром, напоминающий лучевой дерматит, онихолизис, ломкость, обесцвечивание и дистрофия ногтей.
Со стороны организма в целом: боли в грудной клетке.
Инфекционные осложнения: инфекции, сопутствующие миелосупрессии, ослаблению иммунитета и нарушению целостности слизистых оболочек, местные и системные с фатальным исходом (бактериальные, вирусные и грибковые), сепсис.
В следующей таблице представлены изменения лабораторных показателей, выявленные среди 875 больных, вне зависимости от их связи с приемом капецитабина.
ПараметрКапецитабин по 2500 мг/м2/сут, прерывистый прием, n=875
Все степени токсичности, %Токсичность 3 и 4 степени, %Сдвиг на 1−2 степени по сравнению с исходным уровнем, % Сдвиг на 3−4 степени по сравнению с исходным уровнем, %
Снижение уровня гемоглобина40.72.440.10.6
Уменьшение числа нейтрофилов17.53.214.72.7
Уменьшение числа гранулоцитов2.10.21.80.2
Уменьшение числа лимфоцитов57.543.253.54
Уменьшение числа тромбоцитов19.81.718.51.3
Повышение уровня билирубина38.219.921.916.2
Повышение активности АЛТ160.615.50.5
Повышение активности АСТ24.30.824.10.2
Повышение уровня креатинина9.90.69.50.5
Повышение активности щелочной фосфатазы26.8026.80
Общие указания: Больных, получающих Кселоду, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют постоянной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в уменьшении его дозы или временном прерывании приема.
Спектр кардиотоксичности при лечении Кселодой аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются неожиданно тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5−ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−50 мл/мин), как и при лечении 5−ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше, поэтому при назначении Кселоды таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Лечение Кселодой может вызвать диарею, иногда тяжелую. Медиана времени до появления первых признаков диареи 2−4 степени составляла 31 день. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать , проводя им возмещение жидкости и электролитов в случае дегидратации. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию Кселодой следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение Кселодой должно возобновляться с уменьшением дозы. Рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов в возрасте 60−79 лет была такой же, как в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.
Кселода может вызвать развитие ладонно-подошвенного синдрома (син. — ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией), который представляет собой проявление кожной токсичности (медиана времени до развития — 79 дней, диапазон — от11 до 360 дней), степень тяжести которого варьирует от 1 до 3. При возникновении 2 или 3 степени ладонно-подошвенного синдрома применение Кселоды следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при синдроме 3 степени последующие дозы Кселоды следует уменьшить.
При повышении уровня билирубина в сыворотке 2−4 степени прием Кселоды следует немедленно прекратить до исчезновения гипербилирубинемии или ее уменьшения до 1 степени.
Больных с нарушением функции печени следует тщательно наблюдать. Влияние поражения печени, не обусловленного метастазами в печень, а также тяжелой печеночной недостаточности на распределение Кселоды не изучено. У больных, принимающих кумариновые антикоагулянты и капицетабин, необходимо регулярно контролировать параметры свертывания.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Кселоды у детей не изучалась.
Условия хранения: Препарат следует хранить при температуре не выше 30[0]С в недоступном для детей месте. Срок годности — 2 года.
Препарат не следует использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 60 шт.
1 таб.
капецитабин150 мг
Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 120 шт.
1 таб.
капецитабин500 мг