Фармакологическое действие: Противоопухолевый препарат. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, производные ДНК, которые селективно взаимодействуют с внеклеточным доменом белка, являющегося 2 подтипом рецептора к эпидермальному ростовому фактору человека (HER2). Антитела принадлежат к классу IgG1 и содержат рамочные регионы человека и комплементарно-определяющие регионы мышиных антител р185 HER2, которые связываются с HER2.
Протоонкоген HER2 кодирует одиночный трансмембранный переносчик — рецептороподобный белок с массой 185 000 Дальтон, который структурно близок к рецептору эпидермального ростового фактора. В 25−30% случаях первичного рака молочной железы имеется гиперэкспрессия HER2.
Исследования показывают, что у пациентов с амплификацией или гиперэкспрессией HER2 в ткани опухоли продолжительность безрецидивной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой амплификации или гиперэкспрессии HER2. В экспериментах in vitro и на животных было показано, что трастузумаб подавляет пролиферацию опухолевых клеток человека, которые характеризуются гиперэкспрессией HER2.
На основании иммунобиологического эффекта Герцептина были организованы клинические исследования, в ходе которых проводилась монотерапия пациенток с метастазирующим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2, у которых одна или более схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания были неэффективными.
Кроме того, в клинических исследованиях Герцептин использовался в комбинации с паклитакселом или препаратом антрациклинового ряда (доксорубицином или эпирубицином) и циклофосфамидом в качестве терапии первого ряда у пациенток с метастазирующим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2.
Герцептин применяли вплоть до начала прогрессирования заболевания.
Монотерапия Герцептином, проводимая в качестве терапии второго и третьего ряда у женщин с метастазирующим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2, сопровождается суммарной частотой ремиссии, равной 15%, и медианой выживаемости в 13 мес.
Присоединение Герцептина к комбинации химиотерапии антрациклиновыми препаратами и циклофосфамидом или паклитакселом в качестве терапии первого ряда у женщин с метастазирующим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 достоверно увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания. У больных, получавших химиотерапию, содержащую антрациклины, время до прогрессирования заболевания увеличивается на 1.7 мес (с 6.1 до 7.8 мес), а у пациенток, леченных паклитакселом, — на 3.9 мес (с 3.0 до 3.9 мес). Присоединение Герцептина к комбинированной химиотерапии увеличивает также ответ со стороны опухоли и годичную выживаемость.
Антитела к трастузумабу были обнаружены у 1 пациентки, при этом явления аллергии у нее отсутствовали.
Фармакокинетика: Распределение
При введении препарата в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 или 500 мг один раз в неделю фармакокинетика его имела дозозависимый характер.
Между 16−й и 32−й неделями достигалось равновесное состояние, при этом Сssmin и Сssmax составляли около 79 мкг/мл и 123 мкг/мл, соответственно.
В фармакокинетических исследованиях при проведении комбинированной терапии H0648g средние Сssmin и Сssmax трастузумаба на 20−й неделе составляли 85.2 и 131.5 мкг/мл, соответственно. У пациенток, получавших Герцептин в комбинации с антрациклинами, эти показатели равнялись 70.8 и 115.2 мкг/мл, а у получавших препарат в комбинации с паклитакселом — 99.8 и 147.7 мкг/мл, соответственно.
Выведение
В клинических исследованиях после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг средний T1/2 равнялся 5.8 дням (диапазон 1−32 дня).
С возрастанием дозы T1/2 возрастал, а клиренс препарата уменьшался.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст не влияет на распределение трастузумаба.
Дозировка: Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином является обязательным.
Нагрузочная доза препарата определяется из расчета 4 мг/кг массы тела в виде 90−минутной в/в инфузии. При проведении инфузии пациенты должны находится под тщательным медицинским контролем. При появлении выраженной лихорадки, озноба или других инфузионных реакций следует прекратить введение препарата. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.
Поддерживающие дозы препарата составляют 2 мг/кг в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, то препарат можно вводить в виде 30−минутной инфузии.
Вводить препарат в/в струйно нельзя.
В ходе клинических исследований дозу Герцептина не уменьшали. В период обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение Герцептином. При этом нужно соблюдать правила по уменьшению дозы или отсрочке химиотерапии.
В клинических исследованиях дозу Герцептина пациентам старческого возраста не уменьшали.
Правила пригототовления раствора
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Содержимое одного флакона с Герцептином разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, поставляемой вместе с препаратом. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий pH 6.0. Приготовленный концентрат раствора прозрачен и может быть бесцветным или иметь окрашивание до бледно-желтого.
Для приготовления раствора для однократного введения следует использовать воду для инъекций (не прилагается). Применения других растворителей следует избегать.
Объем раствора, необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг массы тела), или поддерживающей дозы (2 мг/кг), определяется следующим образом:
масса тела (кг) х необходимая доза (4 мг/кг или 2 мг/кг)
объем (мл) = ------------------------------------------------------------------
концентрация раствора (21 мг/мл)
Из флакона с приготовленным концентратом раствора следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствором хлорида натрия. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора без пенообразования.
Инфузионный раствор следует вводить сразу же после приготовления.
Если разведение проводилось в асептических условиях, инфузионный раствор в пакете можно хранить при температуре от 2[0] до 8[0]С в течение 24 ч.
Передозировка: В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Введение Герцептина в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.
Лекарственное взаимодействие: Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина у человека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
Фармацевтическое взаимодействие
Раствор Герцептина совместим с поливинилхлоридными и полиэтиленовыми инфузионными пакетами.
Разводить препарат в 5% растворе глюкозы нельзя, поскольку он вызывает агрегацию белка.
Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Показания: Лечение больных метастазирующим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
монотерапия, если пациентка уже получала одну или более схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
комбинированная терапия (с паклитакселом) в случаях, если пациентка еще не получала химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания.
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Беременность и лактация: Не установлено, оказывает ли Герцептин повреждающее действие на плод при назначении при беременности или влияет на репродуктивность. Поскольку исследования репродуктивности на животных не всегда позволяют прогнозировать эффекты у человека, применения Герцептина при беременности следует избегать, если только потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.
В экспериментальных исследованиях репродуктивности, проведенных на обезьянах рода Cynomolgus, получавших препарат в дозах в 25 раз выше недельных поддерживающих доз для человека (2 мг/кг), не выявили каких-либо признаков нарушения плодовитости или повреждающего действия на плод. Однако при оценке риска репродуктивной токсичности у человека важно помнить о значении присущего грызунам типа рецептора HER2 при нормальном развитии эмбриона и о гибели эмбрионов мутантных мышей, у которых такого рецептора не было. На ранних (20−50−й день беременности) и поздних (120−150−й день беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту.
Неизвестно, выделяется ли трастузумаб с грудным молоком. Поскольку IgG человека секретируется в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка не установлено, во время лечения Герцептином следует избегать кормления грудью.
Побочное воздействие: Побочные реакции, связанные с применением Герцептина и отмечавшиеся в 2 базовых клинических исследованиях у 10% и более пациентов.
Со стороны организма в целом: боли в животе, астения, боли в грудной клетке, лихорадка, озноб, головные боли.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, боли в мышцах.
Дерматологические реакции: сыпь.
Побочные реакции, связанные с применением Герцептина и отмечавшиеся в 2 базовых клинических исследованиях у [>]1%, но [
Общие указания: Лечение Герцептином следует проводить только под наблюдением онколога.
Во время инфузии больных необходимо наблюдать на предмет появления лихорадки и озноба или других симптомов инфузионных реакций. Риск фатальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю острожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.
При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или ИБС следует проявлять осторожность. Больные, которым планируется назначение Герцептина, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования — электрокардиографию, эхокардиографию, MUGA (Multiple Gated Acquisition)-сканирование. До начала лечения Герцептином необходимо сопоставить возможную пользу и риск от его назначения. В ходе лечения Герцептином необходимо мониторировать функцию сердца (каждые 3 месяца). При наличии бессимптомного нарушения функции сердца может быть более целесообразным более частый мониторинг (например, каждые 6−8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже в отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином, при условии что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ. При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности настоятельно рекомендуется прервать терапию Герцептином, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.
В проспективных исследованиях безопасность продолжения или возобновления терапии Герцептином у пациенток с явлениями кардиотоксичности не изучалось. Однако, в основных клинических исследованиях состояние большинства пациенток, у которых развилась сердечная недостаточность, улучшалось при проведении стандартной медикаментозной терапии. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином давало эффект, продолжали еженедельную терапию Герцептином без ухудшения состояния сердца.
При назначении Герцептина больному с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбросить.
Необходимо учитывать, что бензиловый спирт, в качестве консерванта входящий в состав бактериостатической воды, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.
Условия хранения: Флаконы с лиофилизированным порошком следует хранить при температуре от 2[0] до 8[0]С. Срок хранения — 3 года.
Флакон с концентратом раствора Герцептина, приготовленного на прилагающейся бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре от 2[0] до 8[0]С. Поскольку бактериостатическая вода содержит консервант, приготовленный концентрат раствора может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить.
Концентрат, приготовленный на воде без консерванта, следует использовать немедленно.
Приготовленный концентрат раствора нельзя замораживать.
Готовые (разбавленные) инфузионные растворы Герцептина в поливинилхлоридных или полиэтиленовых инфузионных пакетах с 0.9% раствором хлорида натрия стабильны в течение 24 ч при температуре от 2[0] до 8[0]С, при условии, что его разбавление проводилось в гарантированных асептических условиях. Готовый раствор не замораживать.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Лиофилизированный порошок для приготовления концентрата для инфузий: во флаконах.
1 фл.
трастузумаб440 мг
L-гистидина гидрохлорид, полисорбат 20, L-гистидин, [a],[a]-дигидротрегалоза.
Растворитель: бактериостатическая вода для инъекций, содержащая 1.1% бензилового спирта.