Фармакологическое действие: Антикоагулянт прямого действия. Представляет собой низкомолекулярный гепарин (средняя молекулярная масса 5000 дальтон), выделенный из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Связывает антитромбин плазмы, вследствие чего ингибирует факторы свертывания, в первую очередь, фактор Ха и тромбин. Практически не влияет на время свертывания крови. Оказывает слабо выраженное влияние на адгезию тромбоцитов. Возможно, действует также на сосудистую стенку и систему фибринолиза.
Фармакокинетика: Фармакокинетические параметры дальтепарина не меняются в зависимости от введенной дозы препарата.
Всасывание
После п/к инъекции биодоступность дальтепарина натрия составляет около 90%.
Выведение
T1/2 после в/в инъекции составляет 2 ч, после п/к — 3−4 ч. Выводится, преимущественно, почками.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с выраженными нарушениями функции почек T1/2 увеличивается.
Дозировка: Для лечения острого тромбоза глубоких вен Фрагмин вводят п/к 1−2 раза/сут. При введении 1 раз/сут доза составляет 200 МЕ/кг массы тела. Мониторинг противосвертывающей активности препарата можно не проводить. Разовая доза не должна превышать 18 тыс.МЕ.
При повышенном риске развития кровотечения рекомендуют применять дозу до 100 МЕ/кг 2 раза/сут. У этой категории пациентов проводят функциональный анализ анти-Ха активности; забор образцов крови для этого осуществляют через 3−4 ч после п/к инъекции, когда достигается максимальный уровень анти-Ха активности в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах 0.5−1.0 анти-Ха/мл. Одновременно можно назначать противосвертывающую терапию пероральными антагонистами витамина К. Лечение Фрагмином продолжают до тех пор, пока уровень активности протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) не снизится до терапевтических значений. Средняя продолжительность курса комбинированной терапии — 5 дней.
Для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения пациентам с хронической почечной недостаточностью без риска развития кровотечения в анамнезе при продолжительности гемодиализа или гемофильтрации максимум 4 ч препарат вводят в/в болюсно в дозе 5 тыс.МЕ или применяют тот же режим дозирования, что и при большей продолжительности процедуры. При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 ч проводят в/в болюсное введение препарата в дозе из расчета 30−40 МЕ/кг с последующим введением 10−15 МЕ/кг/ч.
Для пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе и получающих Фрагмин, индивидуальную дозу препарата подбирают достаточно быстро, поэтому необходимое лабораторное тестирование анти-Ха активности проводится всего несколько раз. При указанном режиме дозирования уровень активности анти-Ха должен находиться в пределах 0.5−1.0 МЕ анти-Ха/мл.
При применении Фрагмина у пациентов с острой почечной недостаточностью и с высоким риском кровотечения препарат вводят в/в болюсно из расчета 5−10 МЕ/кг, с последующим в/в введением 4−5 МЕ/кг/ч.
При проведении экстренного гемодиализа требуется более тщательный мониторинг уровня активности анти-Ха, поскольку диапазон терапевтических доз для таких больных гораздо уже.
Уровень активности анти-Ха должен находиться в пределах 0.2−0.4 МЕ/мл.
Для профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических вмешательствах при высоком риске тромбообразования вводят п/к 2.5 тыс.МЕ препарата за 1−2 ч до операции и затем по 2.5 тыс.МЕ каждый день утром. При наличии других факторов риска и при ортопедических операциях вводят 5 тыс.МЕ п/к вечером до операции, затем по 5 тыс.МЕ каждый вечер после операции. Альтернативный курс — п/к 2.5 тыс.МЕ за 1−2 ч до операции и 2.5 тыс.МЕ через 8−12 ч после операции. Затем со следующего дня каждое утро п/к вводится по 5 тыс.МЕ.
Лечение продолжают до тех пор, пока пациент не начнет ходить (обычно в течение 5−7 дней либо дольше).
При нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без патологическог зубца Q п/к вводят 120 МЕ/кг 2 раза/сут. Максимальная доза — 10 тыс.МЕ/12 ч.
Лечение следует продолжать в течение по крайней мере 6 дней или дольше (на усмотрение врача).
Рекомендуется сопутствующая терапия препаратами ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.
Передозировка: Симптомы: возможны кровотечения.
Лечение. Антикоагулянтный эффект дальтепарина натрия можно ингибировать протамином. При этом время образования сгустка полностью нормализуется, но нейтрализация анти-Ха активности достигается только на 25−50%. 1 мг протамина ингибирует 100 МЕ дальтепарина натрия. Протамин сам по себе оказывает ингибирующее влияние на первичный гемостаз, поэтому должен использоваться только в случае крайней необходимости.
Лекарственное взаимодействие: При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как ацетилсалициловая кислота, НПВС, антагонисты витамина К и декстран, возможно увеличение противосвертывающего эффекта Фрагмина.
Фармацевтическое взаимодействие. Фрагмин совместим с изотоническим раствором натрия хлорида (9 мг/мл) либо изотоническим раствором глюкозы (50 мг/мл). Совместимость Фрагмина с другими препаратами не исследовалась.
Показания: острый тромбоз глубоких вен;
профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации у больных с острой или хронической почечной недостаточностью;
профилактика тромбоэмболических осложнений в пред- и послеоперационном периоде;
нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда (без патологического зубца Q).
Противопоказания: выраженные нарушения со стороны свертывающей системы крови;
язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
септический эндокардит;
тромбоцитопения у пациентов с положительным тестом агрегации тромбоцитов in vitro в присутствии дальтепарина натрия;
травмы ЦНС, органов зрения, слуха, а также хирургические вмешательства на этих органах;
одновременное применение местной анестезии (при лечении острого тромбоза глубоких вен);
повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация: Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения Фрагмина при беременности и в период лактации не проводилось. Однако имеется некоторый клинический опыт применения препарата при беременности, при этом никакого отрицательного воздействия на течение беременности и здоровье ребенка выявлено не было.
Не установлено, выделяется ли дальтепарин натрий с грудным молоком.
Побочное воздействие: Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: редко — тромбоцитопения, кровотечение (при применении в высоких дозах).
Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях — повышение активности печеночных трансаминаз.
Аллергические реакции: редко — крапивница, зуд; в отдельных случаях — анафилактический шок.
Местные реакции: образование подкожной гематомы в месте инъекции; редко — некроз кожи.
Общие указания: Препарат нельзя вводить в/м!
С осторожностью применяют Фрагмин у больных с тромбоцитопенией или дефектами тромбоцитов, выраженными нарушениями функции печени, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией, с гиперчувствительностью к гепаринам или низкомолекулярным гепаринам в анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при лечении Фрагмином в высоких дозах больных в раннем послеоперационном периоде.
Дальтепарин натрия вызывает очень незначительное увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времеми. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечениям. Поэтому для лабораторного мониторинга лечения Фрагмином следует использовать тесты по определению анти-Ха активности.
При проведении экстренного гемодиализа требуется проводить более тщательный контроль уровня активности анти-Ха из-за узкого диапазона терапевтических доз для таких больных.
У пациентов с трансмуральным инфарктом миокарда, развившимся на фоне нестабильной стенокардии, и инфаркта миокарда без патологического зубца Q, необязательно прекращать лечение Фрагмином. В такой ситуации возрастает риск развития кровотечения.
Условия хранения: Фрагмин следует хранить при температуре не выше 30[0]С. Приготовленный раствор для в/в введения необходимо использовать в течение 12 ч.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Раствор для инъекций: 1 мл в ампуле по 10 шт. в упаковке.
1 мл
дальтепарин натрий10 тыс.МЕ анти-Ха
Раствор для инъекций: 0.2 мл в однодозовом шприце по 10 шт. в упаковке.
0.2 мл
дальтепарин натрий2.5 тыс.МЕ анти-Ха
Раствор для инъекций: 0.2 мл в однодозовом шприце по 10 шт. в упаковке.
0.2 мл
дальтепарин натрий5 тыс.МЕ анти-Ха