Фармакологическое действие: Противоретровирусный препарат. Ингибитор протеазы ВИЧ.
Механизм действия связан с тем, что молекула саквинавира точно соответствует активным участкам (местам связывания) протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц, способных вызывать инфекционный процесс. Эти вирусные белки-предшественники содержат участок, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир является пептидоподобным структурным миметиком этих мест связывания. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его аффинность к протеазам человека примерно в 50 000 раз ниже.
В отличие от нуклеозидных аналогов саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. Саквинавир активен в наномолярных концентрациях в клетках лимфобластного и моноцитарного рядов и в первичных культурах лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторным штаммом ВИЧ-1. Эксперименты на культуре клеток показывают, что саквинавир обладает аддитивным и синергидным эффектом в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (в т.ч. с цидовудином, зальцитабином, диданозином, ламивудином, ставудином и невирапином) без усиления цитотоксичности.
In vitro были получены штаммы ВИЧ со сниженной чувствительностью к саквинавиру (увеличение ПК50 в 4 и более раз, т.е. фенотипическая резистентность). Генотипический анализ этих изолятов показал наличие нескольких мутаций гена протеазы ВИЧ. В исследовании у 47 больных, которые получали Фортовазу в комбинации с двумя нуклеозидными аналогами в течение 48 недель, частота обусловливающих резистентность мутаций была слишком низкой, чтобы повлиять на клиническую эффективность препарата (4%), причем генотипические изменения выявлялись чаще, чем фенотипические.
Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Саквинавир имеет свой собственный и стабильный тип мутаций. Устойчивые к цидовудину изоляты ВИЧ оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к цидовудину. Анализ устойчивых к саквинавиру изолятов вируса, полученных от больных, длительно (24−147 недель) получавших саквинавир в форме препарата инвиразы, показал, что у части больных имелась резистентность, по крайней мере, к одному из четырех других ингибиторов протеазы (индинавиру, нельфинавиру, ритонавиру, ампренавиру). Однако большинство пациентов были чувствительны хотя бы к одному из остальных ингибиторов протеазы.
У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, было изучено влияние Фортовазы в комбинации с нуклеозидными аналогами на динамику числа CD4−клеток и концентрации РНК ВИЧ в плазме. Через 48 недель среднее снижение вирусной нагрузки в группе Фортовазы равнялось -1.94 log10 копий/мл. Доля больных из группы Фортовазы, у которых вирусная нагрузка через 48 недель была ниже предела определения, составила78%. При расчете этой доли по отношению ко всем включенным в исследование больным, данный показатель составил 57%. Среднее увеличение числа CD4 клеток при лечении Фортовазой достигло 168.8 в 1 мкл.
Фармакокинетика: Всасывание
После многократного приема Фортовазы 1200 мг 3 раза/сут ВИЧ-инфицированными больными средняя равновесная площадь под кривой «концентрация в плазме — время» в интервале дозирования (AUC0−8) составила 7249 нг х ч/мл. При длительном приеме фармакокинетика саквинавира не меняется.
У ВИЧ-инфицированных больных, получавших саквинавир в виде Фортовазы по 1200 мг 3 раза/сут после еды, AUC и Cmax примерно в 2 раза превосходили таковые у здоровых добровольцев при том же режиме дозирования.
Влияние хронической диареи или синдрома мальабсорбции на всасывание Фортовазы неизвестно. Однако, показано, что желудочно-кишечное всасывание инвиразы (саквинавира в твердых желатиновых капсулах) у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной диареей такое же, как у пациентов без диареи.
Саквинавир является субстратом для белка-переносчика лекарственных препаратов MDR1 (гликопротеина-P).
У здоровых добровольцев (n=12) средняя 12−часовая AUC при однократном приеме 1200 мг Фортовазы после легкого завтрака (21 г белка, 50 г углеводов, 28 г жира, 524 ккал) составила 952 нг х ч/мл, а после плотного завтрака (45 г белка, 76 г углеводов, 55 г жира, 961 ккал) она увеличилась до 1388 нг х ч/мл.
Распределение
Саквинавир широко распределяется в тканях организма. Средний Vd в равновесном состоянии после в/в введения саквинавира составляет 700 л (коэффициент вариации 39%).
Связывание с белками плазмы составляет около 97% (в диапазоне концентраций до 30 мкг/мл).
Метаболизм и выделение
Саквинавир более чем на 90% биотрансформируется специфическим изоферментом – CYP 3A4 системы цитохрома P450 с образованием ряда моно- и дигидроксилированных неактивных производных. После приема внутрь 600 мг 14С−меченного саквинавира в кале и моче в первые 4 дня обнаруживалось, соответственно, 88% и 1% радиоактивной метки. После в/в введения 10.5 мг 14С−меченного саквинавира в первые 4 дня в кале обнаруживалось 81%, а в моче — 3% радиоактивной метки.
После в/в введения 14С−меченного саквинавира в плазме присутствует 66% саквинавира в неизмененном виде, а после приема внутрь — 13%, что свидетельствует о выраженном эффекте первого прохождения через печень.
Это подтверждается и высоким дозозависимым системным клиренсом препарата после в/в введения, составляющим 1.14 л/ч/кг. Среднее время пребывания препарата в организме составляет 7 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика Фортовазы у больных с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.
У здоровых добровольцев фармакокинетика Фортовазы в дозе 1200 мг не зависела от пола. Влияние расы на фармакокинетику препарата не исследовалось.
Фармакокинетика у пациентов в возрасте старше 65 лет также не изучалась.
В настоящее время проводится исследование фармакокинетических параметров у детей до 16 лет.
Дозировка: Взрослым и подросткам старше 16 лет при использовании с комбинации с аналогами нуклеозидов доза Фортовазы составляет 1200 мг (6 капсул по 200 мг) 3 раза/сут.
Фортовазу следует принимать во время еды или не позже, чем через 2 ч после нее.
Если комбинированная терапия включает другие ингибиторы протеазы, может потребоваться уменьшение дозы Фортовазы. Если режим комбинированной терапии включает другие противовирусные средства (например, нельфинавир, ритонавир и делавирдин), может потребоваться уменьшение дозы Фортовазы, поскольку данные препараты повышают концентрацию саквинавира в плазме.
При возникновении тяжелых токсических явлений лечение Фортовазой следует прервать. Назначение дозы меньше, чем 1200 мг 3 раза/сут не рекомендуется, поскольку оно может привести к более чем прямо пропорциональному уменьшению экспозиции к препарату.
Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и/или печени не требуется.
Передозировка: Случаи передозировки Фортовазы не описаны. У больного, принявшего 8000 мг инвиразы однократно, в пределах 2 ч после приема была вызвана рвота, никаких отрицательных последствий передозировки не отмечалось.
Лекарственное взаимодействие: Метаболизм саквинавира опосредуется системой цитохрома P450, при этом изофермент CYP3A4 обусловливает 90% печеночного метаболизма препарата. Кроме того, саквинавир является субстратом для гликопротеина-P. Следовательно, препараты, которые также метаболизируются этим путем или влияют на активность CYP3A4 или гликопротеина-P, могут изменить фармакокинетику саквинавира, а саквинавир — изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом CYP3A4 и гликопротеина-P.
Одновременное назначение индинавира и Фортовазы (800 мг или 1200 мг однократно) приводит к увеличению AUC саквинавира на 620% или 364%, соответственно (в настоящее время данные по безопасности и эффективности такой комбинации препаратов отсутствуют).
Однократный прием 1200 мг саквинавира на 4−й день терапии нелфинавиром (по 750 мг 3 раза/сут) у 14 ВИЧ-инфицированных пациентов привел к увеличению AUC и Сmax саквинавира на 392% и 179% по сравнению с таковыми при приеме только саквинавира. Однократный прием 750 мг нелфинавира на 4−й день терапии саквинавиром (по 1200 мг 3 раза/сут) у тех же больных привел к увеличению AUC нелфинавира на 18% по сравнению с таковой при монотерапии нелфинавиром, в то время как Сmax не изменялись.
У 8 здоровых добровольцев одновременный прием ритонавира (по 200 мг, или 300 мг или 400 мг 2 раза/сут) и Фортовазы (800 мг 2 раза/сут) приводил к увеличению AUC саквинавира в равновесном состоянии на 1558%, 1968% и 2128%, соответственно, по сравнению с таковой при монотерапии Фортовазой (по 800 мг 2 раза/сут). Фармакокинетика ритонавира при этом не менялась.
При одновременном назначении кларитромицина (по 500 мг 2 раза/сут) и Фортовазы (по 1200 мг 3 раза/сут) здоровым добровольцам AUC и Сmax саквинавира в равновесном состоянии были на 177% и 187% выше, чем при монотерапии саквинавиром. AUC и Сmax кларитромицина примерно на 40% превышали те, которые наблюдаются при приеме только кларитромицина (при одновременном применении этих препаратов в указанных дозах на протяжении ограниченного времени коррекции доз не требуется).
Одновременный прием терфенадина и Фортовазы приводит к увеличению AUC терфенадина и удлинению интервала QT (эта комбинация противопоказана, также как и комбинация с цизапридом или астемизолом).
Одновременное применение кетоконазола по 400 мг 1 раз/сут и Фортовазы по 1200 мг 3 раза/сут увеличило на 7−й день терапии AUC0−8 и Cssmax саквинавира на 190% и 17%, соответственно, по сравнению с таковыми при монотерапии саквинавиром. Фармакокинетические параметры кетоконазола при этом существенно не менялась (снижение AUC0−8 на 6%, повышение Cssmax на 1%). Коррекции дозы при одновременном назначении этих двух препаратов в изученных дозах в течение ограниченного времени не требуется.
Одновременный прием Фортовазы в равновесном состоянии (по 1200 мг 3 раза/сут) и силденафила (100 мг однократно), который является субстратом CYP3A4, сопровождался повышением Cmax силденафила на 140%, AUC силденафила — на 210%. Силденафил не влиял на фармакокинетику саквинавира. При одновременном приеме саквинавира и силденафила начальную дозу последнего рекомендуется уменьшить.
У 6 здоровых добровольцев разовый прием 7.5 мг мидазолама через 5 дней приема Фортовазы в дозе 1200 мг 3 раза/сут увеличивал биодоступность мидазолама с 41 до 90%, Cmax — на 235%, AUC — на 514%. У добровольцев отмечалось нарушение психомоторной активности и усиление седативного эффекта. При одновременном назначении мидазолама с саквинавиром дозу мидазолама следует существенно уменьшить и применять эту комбинацию с осторожностью. При в/в введении мидазолама в дозе 0.05 мг/кг на фоне приема саквинавира клиренс мидазолама уменьшался на 56%, а период полувыведения возрастал с 4.1 до 9.5 ч, однако при этом усиливалось лишь субъективное ощущение действия мидазолама. Следовательно, мидазолам можно вводить в/в на фоне лечения Фортовазой, уменьшив дозу мидазолама на 50%.
Одновременный прием рифабутина по 300 мг 1 раз/сут и Фортовазы по 1200 мг 3 раза/сут уменьшил равновесную экспозицию к саквинавиру на 10−й день терапии: AUC0−24 снизилась на 66%, Cmax0−24 — на 56%. При этом экспозиция к рифабутину возросла: AUC0−24 увеличилась на 44%, Cmax0−24 — на 45%. С учетом этих результатов, саквинавир не следует назначать одновременно с рифабутином.
Одновременный прием рифампицина по 600 мг 1 раз/сут и Фортовазы по 1200 мг 3 раза/сут уменьшал AUC0−8 саквинавира в равновесном состоянии (14−й день приема) на 70%, а Cmax0−8 — на 65%. Одновременный прием рифампицина и саквинавира не рекомендуется.
Одновременный прием ифавиренца (600 мг) и Фортовазы (1200 мг 3 раза/сут) уменьшал AUC саквинавира на 62%, а Cmax — на 50%. Концентрации ифавиренца также несколько снижались (примерно на 12%). Если схема терапии не включает других ингибиторов протеазы, кроме саквинавира, то одновременный прием с ифавиренцем не рекомендуется.
При одновременном применении саквинавира с зальцитабином и/или цидовудином всасывание, распределение и выведение каждого из препаратов не меняются.
Прием саквинавира и ранитидина во время еды приводил к увеличению AUC саквинавира на 67% по сравнению с таковой при приеме саквинавира только с пищей, но без ранитидина.
Одновременный прием саквинавира и других препаратов, которые метаболизируются, главным образом, CYP3A4 (например, блокаторов кальциевых каналов, дапсона, дизопирамида, хинина, амиодарона, хинидина, варфарина, такролимуса, циклоспорина, производных спорыньи, пимозида, фентанила, алфентанила, алпразолама и триазолама) может повысить концентрации этих препаратов, поэтому такие комбинации следует использовать с осторожностью.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин и церивастатин)
также метаболизируются с участием CYP3A4, вследствие чего нельзя исключить клинически значимое лекарственное взаимодействие их с саквинавиром. Поскольку повышенные концентрации симвастатина и ловастатина в редких случаях могут вызывать тяжелые нежелательные явления типа миалгий и рабдомиолиза, следует избегать одновременного назначения с этими препаратами.
Одновременный прием с препаратами, являющимися мощными индукторами активности CYP 3A4 (фенобарбитал, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин), может снизить концентрации саквинавира в плазме.
Показания: лечение взрослых пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, в комбинации с противоретровирусными препаратами.
Противопоказания: одновременный прием терфенадина, астемизола и цизаприда;
тяжелая печеночная недостаточность;
повышенная чувствительность к саквинавиру.
Беременность и лактация: Опыт клинического применения препарата при беременности ограничен. Саквинавир можно назначать при беременности только в том случае, если возможная польза для матери превышает риск для плода.
Данных о выделении саквинавира с грудным молоком нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира на грудных детей не представляется возможным, поэтому кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром.
В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных не получено данных о прямом или косвенном повреждающем действии препарата на развитие эмбриона или плода, течение беременности, при- и постнатальное развитие ребенка.
Побочное воздействие: Безопасность Фортовазы изучали более, чем у 500 больных, получавших препарат либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими противоретровирусными препаратами. Большинство нежелательных явлений были выражены слабо. Самыми частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота, дискомфорт в животе и диспепсия.
В таблице 1 обобщены нежелательные явления, достигавшие хотя бы средней степени выраженности (степень 3 и 4 по классификации ACTG), возникавшие у 2% и более пациентов, участвовавших клинических исследованиях. Связь этих нежелательных явлений с исследуемым препаратом была расценена как вероятная, возможная или неизвестная.
Таблица 1.
Нежелательные явленияФортоваза+другой препарат*, n=442Фортоваза + 2 ИОТ**, n=90
Со стороны пищеварительной системы
диарея19.915.6
тошнота10.613.3
чувство дискомфорта в животе8.610
диспепсия8.47.8
метеоризм5.710
рвота2.94.4
боли в животе2.34.4
запор-3.3
Со стороны организма в целом
слабость4.88.9
ухудшение аппетита-2.2
боли в грудной клетке-2.2
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы
головная боль55.6
депрессия2.7
бессонница-5.6
тревога-2.2
нарушение либидо-3.3
нарушение вкусовых ощущений-4.4
Со стороны костно-мышечной системы
боли-3.3
Дерматологические реакции
бородавки-2.2
*Противоретровирусный препарат выбора
**Ингибитор обратной транскриптазы
Фортоваза не изменяет и не усиливает профиль токсичности препаратов аналогов нуклеозидов.
Тяжелые нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях с частотой менее 2% и расцененные исследователями, как хотя бы возможно связанные с Фортовазой: нефролитиаз, панкреатит, тромбоцитопения, эритема, обезвоживание, отрыжка, вздутие живота (в этих исследованиях Фортовазу назначали в комбинации с целым рядом других противоретровирусных средств – аналогов нуклеозидов, ингибиторов обратной транкриптазы и ингибиторов протеазы).
В таблице 2 представлены выраженные нарушения лабораторных показателей, отмечавшиеся в клинических исследованиях. В исследовании безопасности за 48 недель терапии частота повышения активности АЛТ и ACT 1−2 степени составляла 27−33%. Повышение активности трансаминаз 3 степени и выше отмечалось лишь у 3−4% больных, и только менее 0.5% пациентов были вынуждены выйти из исследования из-за изменения функциональных печеночных проб.
Таблица 2. Процент больных с выраженными нарушениями лабораторных показателей (3 и более степени по классификации ACTG).
Нарушения лабораторных показателейФортоваза+другой препарат* (n=442)Фортоваза + 2 ИОТ** (n=90)
Повышение ЩФ0.50
Гиперкальциемия0.20
Повышение креатинкиназы7.86
Повышение гаммаглютамилтрансферазы5.75
Гипогликемия6.43.5
Гипергликемия1.40
Гипофосфатамия0.51
Гиперкалиемия2.73.5
Повышение амилазы сыворотки1.9НП***
Повышение АСТ4.10
Повышение АЛТ5.71
Гипернатриемия0.70
Гипонатриемия01
Гипербилирубинемия (общий)1.60
Гипертриглицеридемия02
Снижение уровня гемоглобина0.71
Нейтропения2.91
Тромбоцитопения0.90
*Противоретровирусный препарат выбора
**Ингибитор обратной транскриптазы
***НП — не проводилось.
Тяжелые и нетяжелые нежелательные явления, зафиксированные в спонтанных сообщениях, для которых нельзя исключить причинную связь с применением саквинавира, включали боли в мышцах, сонливость, судорожные припадки, аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, гепатит, сахарный диабет.
Общие указания: У больных с легкими нарушениями функции печени рекомендованную дозу саквинавира менять не нужно. Применение Фортовазы у больных с умеренным поражением печени не изучалось. В отсутствие таких исследований следует соблюдать осторожность, поскольку концентрации саквинавира в плазме могут повыситься. Известны случаи обострения хронических заболеваний печени, в т.ч. развитие синдрома портальной гипертензии у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или гепатитом С, циррозом или другой патологией печени, хотя их причинная связь с приемом саквинавира не установлена.
Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому сразу корректировать дозу препарата у больных с поражением почек не нужно. Исследования у больных с тяжелой почечной недостаточностью не проводились, поэтому при назначении саквинавира таким больным нужно соблюдать осторожность.
Безопасность и эффективность применения препарата у лиц старше 60 лет не установлены.
Больных, принимающих инвиразу и имеющих вирусную нагрузку ниже предела определения, можно перевести на Фортовазу. Больных, у которых лечение инвиразой оказалось или стало неэффективным, переводить на Фортовазу нецелесообразно.
При лечении ингибиторами протеазы отмечалось перераспределение или накопление жировых депо организма, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины, уменьшение подкожной жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также синдром Кушинга. Механизм и отдаленные последствия этих эффектов в настоящее время неизвестны, а их причинная связь с приемом препаратов не установлена. Больные должны быть проинформированы о таких возможных нежелательных явлениях.
У пациентов, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации ранее имевшегося диабета. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.
При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений, в т.ч. спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось вводить дополнительные количества фактора VIII. Более, чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено. Причинная связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы четко не установлена. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.
При проведении комбинированной терапии до 24 недель ритонавиром в дозах более 400 мг 2 раза/сут или ритонавиром и саквинавиром в дозах более 400 мг 2 раза/сут частота нежелательных явлений увеличивалась, особенно при наличии печеночной патологии.
У здоровых добровольцев однократный прием 600 мг саквинавира и грейпфрутового сока (в концентрации в 4 раза выше обычной) приводит к увеличению экспозиции к саквинавиру на 54%. Это увеличение не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы саквинавира.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей и подростков младше 16 лет не установлены.
Условия хранения: Препарат следует хранить в закрытой упаковке при температуре от 2[0] до 8[0]С. Срок годности — 1.5 года.
После вскрытия флакона препарат следует хранить при комнатной температуре (не выше 25[0]С); срок хранения — 3 мес.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Капсулы желатиновые мягкие: в упаковке 180 шт.
1 капс.
саквинавир200 мг