Фармакологическое действие: Цитостатический препарат, предназначенный для лечения B-клеточного хронического лимфолейкоза.
Флударабин является фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, относительно устойчив к действию аденозиндезаминазы.
Флударабин после ряда метаболических превращений в организме ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу альфа/дельта и эпсилон, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что в итоге приводит к угнетению синтеза ДНК. Кроме того, препарат частично ингибирует РНК-полимеразу II, что приводит к торможению синтеза белков.
Фармакокинетика: Метаболизм
После в/в введения флударабин фосфат быстро путем дефосфорилиривания метаболизируется до 2−фтор-ара-АМФ. 2−фтор-ара-АМФ рефосфорилируется до 2−фтор-ара-АТФ и обнаруживается в лейкозных клетках периферической крови и костного мозга.
Выведение
2−фтор-ара-АМФ выводится почками. Элиминация происходит в 3 фазы: T1/2 первой фазы составляет 5 мин; II фазы  — 1−2 ч; T1/2 терминальной фазы сотавляет около 20 ч.
Показатели фармакокинетических процессов (T1/2, плазменный клиренс и Vd) не зависят от дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Выведение флударабина ухудшается у пациентов с нарушениями функции почек (при снижении клиренса креатинина).
Дозировка: Препарат должен применяться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Флудару вводят только в/в.
Рекомендуемая доза для взрослых 25 мг/м2 в сутки, ежедневно, в течение 5 дней, через каждые 28 дней.
При хроническом лимфолейкозе лечение продолжают до достижения максимально выраженного эффекта (обычно проводят 6 циклов), после чего терапию следует прекратить.
При неходжкинских лимфомах лечение Флударой проводят до достижения полной или частичной ремиссии (обычно 8 циклов). После достижения наибольшего эффекта следует обсудить необходимость проведения двух циклов консолидирующей терапии.
Пациентам с нарушениями функции почек и КК от 30 до 70 мл/мин дозу препарата уменьшают на 50%. При этом необходим постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК ниже 30 мл/мин Флудара противопоказана.
Правила приготовления и введения раствора
Перед использованием порошок, содержащийся во флаконе, растворяют в 2 мл стерильной воды для инъекций. Затем рассчитанную дозу препарата набирают в шприц и дополнительно разводят в 100−150 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида.
Длительность инфузии составляет приблизительно 30 мин.
Порошок, растворенный в 2 мл стерильной воды для инъекций, также можно добавить к 10 мл 0.9% раствора хлорида натрия и затем вводить в/в медленно.
Передозировка: Симптомы: необратимые изменения в ЦНС (нарушение зрения, кома, возможен смертельный исход); значительная тромбоцитопения и нейтропения.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфический антидот отсутствует.
Лекарственное взаимодействие: Применение Флудары в комбинации с пентостатином может привести к усилению токсического действия на легкие.
Терапевтическая эффективность Флудары может быть снижена дипиридамолом и другими ингибиторами обратного захвата аденозина.
Показания: B-клеточный хронический лимфолейкоз;
неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности.
Флудару применяют в случае отсутствия эффекта или прогрессирования во время или после окончания терапии хотя бы по одной из схем, содержащих алкилирующий препарат.
Противопоказания: выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
гемолитическая анемия (в фазе декомпенсации);
беременность;
лактация (грудное вскармливание);
повышенная чувствительность к флударабину или другим ингредиентам препарата.
Беременность и лактация: Препарат Флудара противопоказан к применению при беременности.
При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста во время лечения препаратом, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать противозачаточные средства во избежание наступления беременности.
В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие препарата.
Побочное воздействие: Со стороны системы кроветворения: миелодепрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия).
Побочные эффекты, связанные с миелодепрессивным действием препарата: возможно развитие инфекционных осложнений (включая пневмонию).
Со стороны пищеварительной системы: иногда — анорексия, тошнота, рвота; редко- стоматит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — слабость, возбуждение, спутанность сознания, обратимые периферические невропатии; в единичных случаях — неврит зрительного нерва, зрительная невропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — отеки; в единичных случаях — развитие сердечной недостаточности, аритмии.
Прочие: синдром лизиса опухоли, кожная сыпь; в единичных случаях — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Общие указания: Следует соблюдать осторожность при приготовлении инфузионных растворов препарата, использовать резиновые перчатки; следует избегать вдыхания препарата; в период беременности медперсонал к работе с Флударой не допускается. Рассыпанный или оставшийся препарат должен быть уничтожен сжиганием. При попадании раствора препарата на кожу эти участки необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды.
Больных, получающих лечение Флударой, следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). При развитии гемолиза препарат следует отменить и провести соответствующую терапию.
Пациенты, получающие терапию Флударой и нуждающиеся в гемотрансфузиях, должны получать только облученную кровь.
Во время и после лечения препаратом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.
Пациентам старше 75 лет Флудару назначают с осторожностью в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения препарата у этой категории пациентов.
Использование в педиатрии
У детей безопасность и эффективность применения препарата не установлены.
Результаты экспериментальных исследований
Исследования, проведенные на лабораторных животных, выявили мутагенное действие препарата.
Условия хранения: Препарат следует хранить при комнатной температуре. Срок годности — 2 года.
После приготовления раствора препарат можно использовать в течение в течение 8 ч.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Лиофилизированный порошок для инъекций: во флаконах по 5 шт. в упаковке.
1 фл.
флударабин фосфат50 мг
маннитол 50 мг, натрия гидроксид (для поддержания необходимой величины pH).